Konopie indyjskie do użytku medycznego – wszechstronna roślina, a nie pojedynczy lek

Marihuana lecznicza, marihuana, konopie medyczne, medyczna marihuana – nazywamy ją różnie i ma wiele zastosowań .

Medyczna marihuana i jej główne kannabinoidy – trans – Δ9 – tetrahydrokannabidiol (THC) i kannabidiol (CBD) zyskują na popularności w różnych celach medycznych, ponieważ ich właściwości terapeutyczne stają się coraz lepiej ugruntowane. Jednak badania dotyczące ich skuteczności są często niejednoznaczne. Dzieje się tak głównie dlatego, że konopie indyjskie są wszechstronną rośliną, a nie pojedynczym lekiem, a jej działanie nie zależy tylko od ilości THC i CBD. Setki konopi odmiany i hybrydy istnieją na całym świecie, a każda z nich ma unikalny i odrębny profil chemiczny. Większość badań koncentruje się na THC i CBD, ale są to tylko dwa z ponad 140 fitokannabinoidów występujących w roślinie, oprócz środowiska terpenoidów, flawonoidów i innych związków o potencjalnym działaniu terapeutycznym. Różne rośliny zawierają bardzo różne zestawy tych metabolitów w różnych stosunkach względnych, a wzajemne oddziaływanie tych cząsteczek z rośliny i układu endokannabinoidowego w organizmie determinuje ostateczną odpowiedź terapeutyczną i związane z nią działania niepożądane. W tym miejscu omawiamy różnice w profilach fitokannabinoidów między roślinami w zależności od typów chemowarów, przegląd głównych czynników wpływających na akumulację metabolitów wtórnych w roślinie, w tym genotyp, warunki wzrostu, przetwarzanie, magazynowanie i trasa dostawy; i podkreśl, w jaki sposób te czynniki sprawiają, że Leczenie konopi jest bardzo złożone.

W ciągu ostatnich dwóch dekad zaobserwowano znaczny wzrost użycia marihuany medycznej , ponieważ jej terapeutyczne zalety stają się coraz lepiej znane i akceptowane. Te właściwości terapeutyczne przypisano naturalnie występującej, unikalnej rodzinie metabolitów wtórnych zwanych fitokannabinoidami. Najbardziej rozpowszechnionymi i najbardziej znanymi fitokannabinoidami są psychoaktywny (-)- trans – Δ9 – tetrahydrokannabinol (THC), który został po raz pierwszy wyizolowany i wyjaśniony strukturalnie przez Mechoulama i współpracowników w 1964, oraz kannabidiol (CBD), który został wyekstrahowany w 1940 a jego pełna struktura chemiczna została wyjaśniona w 1963 przez tego samego Mechoulam. CBD zyskuje na popularności od lat 80., kiedy to odkryto, że olej CBD ma właściwości przeciwpadaczkowe a później wykazano, że cząsteczka CBD ma szeroki zakres efektów terapeutycznych. Jednak THC i CBD to tylko dwa z ponad 140 charakterystycznych fitokannabinoidów, które do tej pory zidentyfikowano w różnych roślinach konopi.

Izolacja fitokannabinoidów z rośliny marihuany doprowadziła do odkrycia endogennych kannabinoidów (endokannabinoidów, eCB) u kręgowców. Odkryto, że THC wiąże specyficzny receptor sprzężony z białkiem G, który nazwano receptorem kannabinoidowym 1 (CB1). Drugi receptor, który nazwano CB2, zidentyfikowano na podstawie homologii. Po odkryciu receptorów zidentyfikowano ich endogenne ligandy lipidowe. Pierwsze dwa i najlepiej zbadane to N-arachidonoiloetanoloamina (anandamid) i 2-arachidonoiloglicerol (2-AG). Te eCB i ich specyficzne receptory, CB1 i CB2, tworzą klasyczny układ endokannabinoidowy (eCBS), wszechobecny neuromodulacyjny system sygnalizacji, który ma szerokie funkcje w mózgu i całym mózgu. ciało. Od samego początku termin eCBS został rozszerzony i teraz dodatkowe receptory kannabinoidowe, dodatkowe eCB i lipidy kannabimimetyczne, a także enzymy zaangażowane w ich syntezę i degradację są uznawane za część rozszerzonego eCBS. Wiele właściwości farmakologicznych i terapeutycznych fitokannabinoidów zależy od ich interakcji z eCBS. Liczne i wszechstronne działanie Cannabiswynika z zaangażowania eCBS w wiele procesów. Reguluje wiele procesów fizjologicznych w zdrowiu i chorobie. Bierze udział w utrzymaniu i homeostazie wielu funkcji życiowych, w tym odpowiedzi immunologicznej, aktywności sercowo-naczyniowej, pamięci i odczuwania bólu. To sprawia, że ​​konopieleczenie szczególnie cenne, ponieważ ukierunkowanie na eCBS i jego modulację przez fitokannabinoidy pojawiło się jako nowa farmakoterapia, z potencjałem terapeutycznym sugerowanym w wielu chorobach dotykających ludzi.

W ostatniej dekadzie nastąpił szybki wzrost odkrywania i wykorzystywania czystych ekstraktów THC, czystego CBD i konopi indyjskich do różnych celów medycznych. Wyniki dotyczące skuteczności ekstraktów z konopi są często niejednoznaczne, a czasem nawet sprzeczne. Dzieje się tak, ponieważ działanie ekstraktów z konopi nie zależy jedynie od ilości THC i CBD. Konopie indyjskie są wszechstronną rośliną, a nie pojedynczym lekiem i co ważne, badania z udziałem czystego THC lub CBD nie odzwierciedlają potencjalnych korzyści ekstraktów o pełnym spektrum. Na przykład THC i CBD były skuteczne w zmniejszaniu bólu neuropatycznego w różnych modelach myszy i szczurów.Jednak efekty łagodzące ból zostały wzmocnione przez ich połączenie. Co więcej, kontrolowany ekstrakt o wysokiej zawartości CBD z dodatkowymi metabolitami wtórnymi z rośliny był bardziej skuteczny niż oczyszczone CBD lub THC w tej samej dawce co w ekstrakcie. W badaniach z udziałem pacjentów ze stwardnieniem rozsianym ekstrakty o pełnym spektrum wykazały bardziej korzystne efekty w łagodzeniu bólu i zmniejszaniu stanu zapalnego niż czyste THC i CBD. Niedawno wykazaliśmy, że zarówno ekstrakty o wysokiej zawartości THC, jak i CBD były skuteczne w zmniejszaniu przewlekłego bólu, jednak specyficzne kompozycje fitokannabinoidów wiązały się z bardziej niekorzystnymi skutkami. Odkryliśmy również, że ekstrakty z konopi są skuteczne w zmniejszaniu częstości migreny, i tutaj ponownie obecność kilku drobnych fitokannabinoidów w ekstraktach sprawiła, że ​​niektóre z nich są bardziej skuteczne niż inne, niezależnie od zawartości THC lub CBD.

Fitokannabinoidy są konwencjonalnie klasyfikowane na 10 podklas w oparciu o ich strukturę chemiczną i 11. grupę różnych typów. Są to związki lipofilowe biosyntetyzowane przez zbieżność dwóch głównych szlaków roślinnych: szlaku poliketydowego i plastydowego szlaku izoprenoidu niezależnego od mewalonianu (MEP). Fitokannabinoidy składają się z rdzenia rezorcynylowego z grupą karboksylową (COOH) na pierścieniu aromatycznym, alkilowego łańcucha bocznego o różnej długości, który zazwyczaj zawiera nieparzystą liczbę atomów węgla (od jednego do siedmiu atomów węgla) oraz ugrupowania terpenowego. Najliczniejszy typ fitokannabinoidów w konopiach to te z pentylowym łańcuchem bocznym (pięć atomów węgla), z kwasem kannabigerolowym (CBGA) jako pierwszym związkiem kannabinoidowym, wytworzonym przez prenylację kwasu oliwetolowego izoprenoidowym pirofosforanem geranylu (GPP). Inne podklasy fitokannabinoidów, w tym kwas (-)- trans – Δ9  -tetrahydrokannabinolowy ( THCA ), kwas kannabidiolowy (CBDA) i kwas kannabichromenowy (CBCA) pochodzą z fitokannabinoidów typu CBGA poprzez specyficzne reakcje enzymatyczne. Zatem tylko te cztery podklasy są biosyntetyzowane w roślinie, podczas gdy pozostałe podklasy są wynikiem różnych dróg degradacji i procesów chemicznych, takich jak utlenianie, reakcja fotochemiczna, izomeryzacja wiązań podwójnych i inne. Dobrze znane obojętne fitokannabinoidy powstają w wyniku dekarboksylacji związków kwasowych, w której usuwana jest grupa karboksylowa i uwalniany jest dwutlenek węgla. W mniej powszechnych przypadkach, zamiast kwasu oliwetolowego, prekursorami są inne cząsteczki o różnej długości alkilowego łańcucha bocznego. Przechodzą one te same reakcje enzymatyczne i chemiczne, w wyniku czego powstaje szereg dodatkowych fitokannabinoidów, takich jak trójwęglowy kwas kannabigerowarynowy (CBGVA), (-)- trans -Δ 9-kwas tetrahydrokannabiwarinowy (THCVA) i kwas kannabidiwarinowy (CBDVA), czyli siedmiowęglowy (-)-trans-Δ9- tetrahydrokannabidiol  (THCP) i kannabidiforol (CBDP) i inne. Pochodne kannabinoidów, które zostały wcześniej wykryte metodami MS. Chociaż początkowo uważano je za unikalne dla rośliny Cannabis, inne naturalne produkty pochodzenia roślinnego, które są w stanie wchodzić w interakcje z receptorami ECS, zostały później odkryte w innych typach roślin, takich jak Radula marginata i Piper nigrum.

Oprócz fitokannabinoidów innymi głównymi aktywnymi metabolitami wtórnymi marihuany są terpeny i terpenoidy (nazywane ogólnie terpenoidami). Terpeny są naturalnie występującymi lotnymi biocząsteczkami nienasyconych węglowodorów zbudowanymi przez rozgałęzione 5-węglowe jednostki izoprenowe, dzielące ten sam prekursor izoprenoidu co fitokannabinoidy. Terpenoidy to zmodyfikowane terpeny, które zawierają dodatkowe grupy funkcyjne, zwykle różniące się układem tlenu lub stopniem utlenienia. Monoterpenoidy zbudowane są z dwóch jednostek izoprenowych (10 węgli), a seskwiterpenoidy zbudowane są z trzech jednostek izoprenowych węgli. Monoterpenoidy i fitokannabinoidy mają wspólny prekursor biosyntezy GPP i oba są biosyntetyzowane w plastydzie, podczas gdy seskwiterpenoidy są syntetyzowane w cytozolu z pirofosforanu farnezylu. Za zapach i smak roślin odpowiadają terpenoidy, które charakteryzują się silnym i przyjemnym aromatem. Sugeruje się również, że terpenoidy odgrywają rolę w ochronie przed drapieżnictwem i przyciąganiem zapylaczy. Wykazano, że terpenoidy wywierają działanie synergistyczne w połączeniu z fitokannabinoidami w marihuanie i mają decydujący wpływ na ich działanie terapeutyczne, a także zasugerowano, że posiadają własne efekty terapeutyczne. Terpenoidy są szeroko rozpowszechnione w roślinach, a kilka z nich występuje również w innych gatunkach, w tym niektórych zwierzętach i mikroorganizmach.

W konopiach znajdują się również różne flawonoidy, które mogą dać roślinie pewne wyjątkowe korzyści lecznicze. Flawonoidy to hydroksylowane związki polifenolowe składające się z dwóch pierścieni benzenowych połączonych heterocyklicznym pierścieniem piranowym. Trzy specyficzne prenylowane flawonoidy, zwane kannflawinami AC, są unikalne dla konopi i wykazują silne właściwości przeciwzapalne. Rośliny konopi produkują dodatkowe rodzaje metabolitów wtórnych, w tym różne alkaloidy, stilbenoidy i inne, ale niewiele wiadomo na temat ich biosyntezy i regulacji oraz czy mają jakąkolwiek wartość terapeutyczną, pozostaje do wyjaśnienia.

To fitokannabinoidy, terpenoidy, flawonoidy i inne składniki konopi , a także ich wzajemne oddziaływanie, determinują efekty lecznicze i działania niepożądane. Ponieważ istnieje duża zmienność ich zawartości w różnych roślinach marihuany, istnieje wielka potrzeba ich dokładnych analiz chemicznych, które pomogą lepiej zrozumieć złożoność i różnorodność Konopi indyjskich. Identyfikację i oznaczenie ilościowe fitokannabinoidów i flawonoidów można osiągnąć za pomocą chromatografii gazowej (GC), połączonej z detektorem płomieniowo-jonizacyjnym lub spektrometrem mas (MS). Istnieje jednak kilka ograniczeń tej metody, ponieważ niektóre anality mogą nie być wystarczająco rozdzielone, a do dokładnego oznaczenia ilościowego wymagany jest rozkład. W związku z tym alternatywna metoda wykorzystująca ultrawysokosprawną chromatografię cieczową z detektorem ultrafioletu (UHPLC/UV) i elektrorozpylającą jonizacyjną chromatografię cieczową/spektrometrię mas (ESI-LC/MS) umożliwia rozdzielanie składników w wysokiej rozdzielczości, bez dekompozycji lub derywatyzacji przed analizą. Podczas gdy detekcja UV jest bardziej odpowiednia w przypadku licznych składników o standardach analitycznych (takich jak THC, CBD i odpowiadające im kwasy), zastosowanie spektrometrii mas pozwala na kompleksową identyfikację i oznaczenie ilościowe dodatkowych cząsteczek, zarówno występujących powszechnie, jak i rzadkich. Ponadto analizy MS i MS/MS umożliwiają identyfikację nieznanych cząsteczek i ich półkwantyfikację. Referencyjne dane MS/MS do identyfikacji fitokannabinoidów są dostępne dla laboratoriów i ekspertów do domniemanej identyfikacji. Terpenoidy można wykryć za pomocą statycznej chromatografii gazowej w fazie nadciśnienia-tandem MS (SHS-GC/MS/MS). Podobnie jak fitokannabinoidy, terpenoidy bez komercyjnie dostępnych standardów analitycznych można nadal częściowo oznaczać ilościowo, opierając się na krzywych kalibracyjnych cząsteczek ze standardami i opierając się zarówno na podobnych charakterystykach spektralnych MS, jak i podobnych czasach retencji.

Marihuana medyczna to jeden rodzaj z jednym gatunkiem, sativa L, który czasami dzieli się na podgatunki, w tym oprócz  sativa  również  indica i ruderalis . Te podgatunki marihuany są podzielone na setki różnych odmian i hybryd konopi . Odmiana to odmiana uprawna, roślina wyselekcjonowana do uprawy. Szczep Cannabis odnosi się do roślin rozmnażanych bezpłciowo z odmiany poprzez rozmnażanie klonalne. Odmiany konopi na całym świecie różnią się znacznie pod względem składu chemicznego. Dlatego konopie chemovar odnosi się do profilu chemicznego rośliny i jest uważany za bardziej przydatną klasyfikację w medycynie. Medyczna marihuana została podzielona na trzy fenotypowe grupy chemovarów ze względu na zawartość THC i CBD: Typ I, w którym dominuje THC, Typ II, w którym oba są zrównoważone i Typ III, w którym dominuje CBD.

Z perspektywy genotypowej, klasyfikacja chemovarów konopi obejmuje dwa współdominujące allele w locus B, allel BT jest specyficzny dla THCA , a allel BD jest specyficzny dla CBDA. Zatem chemowar typu I to BT / BT , typ III to BD / BD , a typ II to BT / BD . Niefunkcjonalny allel B 0 nie pozwala na konwersję prekursora CBGA w THCA lub CBDA i jest czasami określany jako chemovar Typu IV, w którym dominuje CBGA. Niezależny gen w locus C koduje syntazę CBCA, która wytwarza CBCA z CBGA. Badania wykazały, że chemovar typu I dominuje na rynku, ale często nie jest tak korzystny jak inne chemovary w osiąganiu pożądanego złagodzenia objawów. Co więcej, fitokannabinoidy o mniejszym znaczeniu nie są losowo rozmieszczone między różnymi typami chemovarów. Fitokannabinoidy z rodzin kannabitriolu (CBT) i kannabinolu (CBN) są bardziej obfite w chemovarach typu I, ponieważ są one głównie produktami degradacji THC. Można je również znaleźć w chemovarach typu II, chociaż ich stężenie byłoby generalnie niższe ze względu na ograniczenie ilości dostępnego prekursora. Podobnie fitokannabinoidy z rodziny kannabielsoin (CBE) są bardziej obfite w chemovarach typu III, ponieważ są produktami degradacji CBD i można je również znaleźć w chemovarach typu II w mniejszym stopniu. Chemowary typu IV zawierają unikalne fitokannabinoidy z rodziny kannabigeroli (CBG) i wysokie poziomy fitokannabinoidów z rodziny kannabichromenu (CBC), ponieważ syntaza CBCA jest nienaruszona. Te selektywne dystrybucje wśród chemovarów są wynikiem szlaków metabolicznych unikalnych dla THC lub CBD, które nie występują w chemovarach typu IV. Różnice w niewielkich zawartościach fitokannabinoidów w różnych ekstraktach z konopi prowadzą do różnych efektów na eCBS, podkreślając znaczenie ich charakterystyki w ocenie skuteczności konopi. Wysoką zmienność stężenia fitokannabinoidów z 10 podklas w ich formach kwaśnych i obojętnych w kwiatostanach 320 różnych odmian.

Ponadto roślina marihuany zawiera przytłaczające środowisko terpenoidów, ale tylko niewielka ich liczba jest obecnie zgłaszana i wykorzystywana do analiz metabolicznych chemovarów konopi. Zawartość terpenoidów w różnych odmianach konopi jest bardzo zróżnicowana, a niektóre terpenoidy są bardziej związane z określonymi odmianami. Badania, w których oceniano metabolizm terpenoidów, wykazały, że monoterpenoidy limonen, β-mircen, terpinolen i α-pinen oraz seskwiterpenoidy β-kariofilen i humulen były obfite w większości chemovarów marihuany. Niektóre terpenoidy znaleziono głównie tylko w chemovarach typu I, a inne tylko w typie III, co sugeruje wspólne szlaki metaboliczne oraz aromat i działanie specyficzne dla chemovaru podsumowuje zmienność monoterpenoidów i seskwiterpenoidów w 79 odrębnych kwiatostanach konopi spośród 320 fitokannabinoidów.

Każda odmiana Cannabis zawiera inny profil ponad 500 metabolitów wtórnych. Fakt, że na całym świecie istnieją setki różnych odmian i hybryd konopi , różniących się znacznie składem chemicznym, sprawia, że ​​leczenie medyczną marihuaną jest bardzo złożone. Co więcej, czasami wynik leczenia marihuaną medyczną zależy od sposobu, w jaki jej wtórne metabolity działają synergistycznie, w mechanizmie opisanym po raz pierwszy przez Ben-Shabata i Mechoulama dla eCB medyczną , a później postulowany przez Russo jako „efekt otoczenia” dla fitokannabinoidów. Tak więc fitokannabinoidy, które znajdują się razem w konopiach , modulują nawzajem swoją aktywność, a tym samym ogólny efekt. Efekt otoczenia postuluje, że obecność mniejszych fitokannabinoidów, terpenoidów i innych metabolitów roślinnych przyczynia się do ogólnej odpowiedzi w sposób, który znacząco moduluje działanie głównych składników aktywnych, THC i CBD, a tym samym daje silniejsze lub bardziej selektywne efekty. Kilka badań wykazało, że całe ekstrakty lub połączenie THC i CBD, ze sobą, mniejsze fitokannabinoidy lub terpenoidy, są bardziej skuteczne niż odpowiadające im główne fitokannabinoidy w wytwarzaniu tej samej odpowiedzi. Jednak w innych badaniach nie znaleziono dowodów na to, że powszechne terpenoidy mogą wiązać receptory eCBS lub modulować działanie fitokannabinoidów na receptory. Lepsze zrozumienie różnych składników marihuany i sposobu, w jaki działają one razem, jest wymagane, aby w pełni wykorzystać ich potencjał terapeutyczny.

Stężenia różnych związków w roślinie zależą od wielu czynników. Istnieje silny wpływ genotypowy na skład metabolitów wtórnych w różnych chemovarach konopi. Jednak bardzo duże zróżnicowanie występuje również w profilach identycznych genetycznie roślin uprawianych w różnych warunkach. Na przykład wcześniej wykazaliśmy różnice w profilach fitokannabinoidów chemovaru konopi o wysokiej zawartości CBD , który był stosowany w leczeniu opornej na leczenie padaczki dziecięcej w Izraelu. Chociaż genetycznie identyczne rośliny z czterech różnych szklarni posadzono i zebrano w ten sam sposób i w tym samym czasie, i uznano je za ten sam zabieg, ich zawartość CBDA była podobna, ale przedstawiały znaczne różnice w wielu innych fitokannabinoidach.

Oprócz odmiany genetycznej na skład metabolitów wtórnych w roślinie konopi wpływa wiele czynników środowiskowych. Obejmują one warunki wzrostu, takie jak wilgotność, jakość i intensywność światła, stężenie CO 2 i odżywianie mineralne. Rodzaj tkanki jest również ważnym czynnikiem, ponieważ w roślinie występuje dystrybucja aktywnych metabolitów wtórnych w zależności od lokalizacji i narządu. Fitokannabinoidy są syntetyzowane we włoskach gruczołowych, które w największym zagęszczeniu znajdują się na kwiatostanach niezapłodnionych roślin żeńskich, a ich akumulacja jest różna w różnych częściach nadziemnych (kwiaty, liście wachlarzowe, liście kwiatostanów, łodygi i trzon). Wzorce akumulacji zależą również od wieku tej części. Badanie, w którym testowano zawartość fitokannabinoidów i terpenoidów w roślinie od ukorzenienia do końca fazy kwitnienia stwierdzili, że akumulacja niektórych głównych fitokannabinoidów i monoterpenoidów wymaga dłuższego czasu wzrostu w roślinach z chemovarów typu II i III niż w typie I. Funkcjonalne role fitokannabinoidów i terpenoidów w planta wciąż nie są w pełni wyjaśnione, podobnie jak zaangażowane szlaki biosyntezy w ich produkcji oraz mechanizmach lokalizacji i sekrecji. Akumulacja kannflawin również różni się w zależności od części rośliny, znajdują się one w większości części, w tym w liściach i kwiatostanach, ale są niewykrywalne w korzeniach i nasionach. Co ciekawe, wszystkie trzy kannflawiny AC zostały znalezione w większych ilościach w genetycznie identycznych roślinach marihuany uprawianych na większej wysokości.

Co ważne, na skład i stężenie różnych metabolitów wtórnych wpływa również czas zbioru i zmiana w czasie po zbiorze w wyniku różnych dróg degradacji, w zależności od warunków przechowywania i czasu jego trwania. Stężenia terpenoidów gwałtownie spadają podczas przechowywania ze względu na ich lotny charakter. W przypadku fitokannabinoidów jednym z głównych procesów zachodzących podczas przechowywania jest dekarboksylacja. Z biegiem czasu, pod wpływem ciepła i światła, formy kwasowe ulegają spontanicznej dekarboksylacji, ale jej zakres nie jest jednorodny. Na przykład THC jest neutralnym odpowiednikiem THCA. Jednak THCA jest tylko częściowo przekształcany w THC i w różnym stopniu. THCA ma inne właściwości biologiczne niż THC, nie jest psychoaktywny i ma charakterystyczną aktywność farmakologiczną. Kilka badań donosiło o terapeutycznym działaniu fitokannabinoidów w ich kwasowej postaci. Stwierdzono na przykład, że CBDA jest silniejszym środkiem przeciwwymiotnym i przeciwdrgawkowym niż CBD, a także lepszym inhibitorem migracji komórek raka piersi. Dlatego względny stosunek THCA do THC lub CBDA do CBD ma implikacje terapeutyczne, które nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione. W przypadku fitokannabinoidów zawartość CBN jest wykorzystywana jako marker starzenia się konopi , jednak nie jest to istotny marker w chemovarach typu III, ponieważ powstaje głównie poprzez utlenianie THC lub dekarboksylację jego kwasowa forma – kwas kannabinolowy (CBNA), który z kolei powstaje w wyniku utleniania THCA.

W badaniu, w którym przetestowano optymalną obróbkę po zbiorach, rozpuszczalniki i zakres temperatur, stwierdzono, że warunkami, które najlepiej zachowały skład metabolitów wtórnych w stosunku do ich składu przed przechowywaniem, były niewyekstrahowane całe kwiatostany w temperaturze 4°C. Czas przechowywania, jak również suszenie i utwardzanie przed przechowywaniem, jest bardzo zróżnicowany; w konsekwencji istnieje bardzo duża zmienność w profilach fitokannabinoidów i terpenoidów chemovarów konopi , które są uważane za takie same.

Ponieważ aktywne biomolekuły w konopiach, takie jak fitokannabinoidy , są wysoce lipofilne, a zatem wykazują słabą biodostępność doustną, zbadano różne drogi podawania w terapeutycznym zastosowaniu marihuany medycznej , w tym drogę płucną, podjęzykową, doustną, skórną i doodbytniczą. Obecnie powszechne drogi podawania produktów z całej rośliny i produktów z konopi to albo inhalacja (palenie lub waporyzacja) albo spożywanie artykułów spożywczych. Jednak farmakokinetyka i efekty obserwowane przy Cannabis podawanie różni się znacznie w zależności od drogi dostarczania, preparatu i proporcji między wieloma związkami aktywnymi. Na przykład, kwaśne pH żołądka dodatkowo zmniejsza biodostępność drogą doustną. Ponadto, aby można było stosować je drogą doustną lub podjęzykową, aktywne metabolity wtórne w roślinie muszą zostać wyekstrahowane. Metoda ekstrakcji i wybór rozpuszczalnika do ekstrakcji wpływają na profil metabolitów wtórnych, zjawisko, które wykazano dla fitokannabinoidów, terpenoidów i flawonoidy.

Wdychanie zapewnia szybką i skuteczną metodę dostarczania leku. Łagodzenie objawów jest natychmiastowe i skuteczne, dawkowanie może być bardziej kontrolowane niż za pomocą alternatywnych dróg, a do uzyskania pożądanego efektu można zastosować niższą dawkę. Jednak inhalacja ma kilka istotnych wad, prowadzi do wysokiego i szybkiego szczytowego stężenia kannabinoidów w osoczu, takich jak THC i CBD po inhalacji, powodując intensywniejszy i krócej trwający efekt niż inne drogi, co z kolei może być związane z wyższą toksycznością. Palenie wiąże się z zagrożeniami dla zdrowia oraz powstawaniem toksycznych i rakotwórczych substancji podczas spalania, parowniki nie nagrzewają się Konopie indyjskie do punktu spalania (tj. poniżej 170-190°C), ale nadal indukują ciepło i narażają na działanie różnych niepożądanych chemikaliów. Wszystkie bioaktywne cząsteczki suszu są podatne na procesy degradacji, takie jak dekarboksylacja, gdy marihuana jest ogrzewana do temperatury powyżej 120°C przez palenie lub waporyzację, a także przez gotowanie.

Farmakokinetyka obecnych opcji konsumpcji moduluje i ogranicza biodostępność terapeutyczną metabolitów marihuany leczniczej . Na przykład, gdy THC jest spożywany, a nie wdychany, jest metabolizowany przez wątrobę przed wejściem do krwiobiegu i hydroksylowany do 11-hydroksy-THC, który jest równie silny lub może być jeszcze silniejsze niż THC, a następnie dalej utleniane do nieaktywnego metabolitu 11-COOH-THC. To sprawia, że ​​rozważenie systemu dostarczania marihuany ma kluczowe znaczenie dla jego skutecznego podawania i leczenia.

Nowe podejścia analityczne pozwalają teraz na dokładniejsze profilowanie metabolitów konopi zarówno w samej roślinie, jak iw tkankach, na które wpływają, co pozwala lepiej badać ich rozmieszczenie w czasie przez organizm organizmu. Wiele alternatywnych dróg inhalacji i trawienia ma na celu poprawę biodostępności poprzez unikanie degradacji z metabolizmem pierwszego przejścia przez wątrobę. Inne drogi dostarczania, które nie zostały jeszcze zbadane, to dożylne, domięśniowe i donosowe. Emulsje poprzez postęp nanotechnologii mają również na celu poprawę biodostępności aktywnych cząsteczek w konopiach.

Stosowanie medycznej marihuany stale rośnie w leczeniu wielu schorzeń, ponieważ udowodniono, że jest ona zarówno skuteczna, jak i bezpieczna, ale roślina marihuany zawiera ponad 500 różnych składników, z których każdy ma potencjalne właściwości   terapeutyczne. Składniki konopi działają razem, uderzając jednocześnie w kilka celów i wzajemnie wzmacniając swoją aktywność, dzięki czemu ogólny wynik jest większy niż ich efekt addytywny. Stężenia i kombinacje różnych metabolitów wtórnych, w tym sposób ich wzajemnego uzupełniania, determinują zarówno ostateczną odpowiedź medyczną, jak i działania niepożądane.

Marihuana medyczna może leczyć wiele bardzo różnych schorzeń, ponieważ wywierają swoje działanie poprzez ECS, który bierze udział w wielu procesach fizjologicznych. Leczenie konopiami może być spersonalizowane zarówno do stanu, jak i osoby, aby poprawić wyniki leczenia, jednocześnie zmniejszając obciążenie lekiem i minimalizując skutki uboczne. Większość pacjentów nie otrzymuje marihuany na bazie leków, ale raczej całe rośliny lub ekstrakty, które zawierają wiele aktywnych biozwiązków w różnych proporcjach. Każdy ma inny profil składników, podlegających różnym interakcjom lekowym. Nadal nie wiadomo, które cząsteczki w całym ekstrakcie odpowiadają za jego ogólne działanie i przez które receptory ECS, efektory i szlaki metaboliczne. Potrzebne są dalsze badania, aby znaleźć całe ekstrakty lub konkretne cząsteczki, które najlepiej nadają się do leczenia danego schorzenia.

Lekarze i pacjenci potrzebują więcej informacji, aby pomóc im wybrać najbardziej odpowiednią odmianę lub cząsteczki, we właściwej dawce i poprzez optymalną drogę podawania. Liczba badań, w których testowano różne kannabinoidy lub próbowano rozpoznać konkretne bioaktywne molekuły z całych ekstraktów, jest niewielka i należy się nimi zająć, aby w pełni wykorzystać potencjał konopi leczniczych i poprawić zdrowie człowieka.

Refleksje na temat depresji i marihuany

W świetle niedawnych zmian statusu prawnego marihuany w Kanadzie coraz bardziej uważa się, że ważne jest zrozumienie potencjalnego wpływu używania marihuany medycznej przez osoby cierpiące na depresję. Zasadnicze znaczenie ma przyjrzenie się istniejącej literaturze w celu zbadania wpływu konopi na zaburzenia psychiczne, w tym zaburzenia nastroju. W tym artykule zbadamy związek między depresją a marihuaną. Zbadamy wpływ marihuany na wystąpienie i przebieg depresji oraz jej leczenie. Aby odpowiedzieć na te pytania, przeprowadziliśmy szeroko zakrojony przegląd literatury. Dowody z badań podłużnych sugerują, że istnieje dwukierunkowy związek między używaniem konopi indyjskich a depresją, tak, że używanie konopi zwiększa ryzyko depresji i vice versa. Ryzyko to jest prawdopodobnie wyższe u osób intensywnie używających, które rozpoczęły konsumpcję we wczesnym okresie dojrzewania. Dowody kliniczne sugerują również, że używanie konopi wiąże się z gorszymi rokowaniami u osób z poważnymi zaburzeniami depresyjnymi. Związek z samobójstwem pozostaje kontrowersyjny. Co więcej, nie ma wystarczających danych, aby określić wpływ używania konopi indyjskich na funkcje poznawcze u osób z poważnymi zaburzeniami depresyjnymi. Wstępne dowody sugerujące, że endogenny układ kannabinoidowy jest zaangażowany w patofizjologię depresji. Będzie to musiało zostać potwierdzone w przyszłych badaniach pozytonowej tomografii emisyjnej. Potrzebne są randomizowane, kontrolowane badania, aby zbadać potencjalną skuteczność wywiadu motywacyjnego i/lub terapii poznawczo-behawioralnej w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem medycznej marihuany u osób z poważnymi zaburzeniami depresyjnymi. Wreszcie, chociaż istnieją dowody przedkliniczne sugerujące, że kannabidiol ma właściwości przeciwdepresyjne, randomizowane badania kontrolowane będą musiały odpowiednio zbadać tę możliwość u ludzi.

Depresja jest główną przyczyną niepełnosprawności na świecie z rozpowszechnieniem w ciągu życia w populacji ogólnej około 15%. W związku z tym każdy czynnik modyfikujący przebieg lub obraz depresji ma nieproporcjonalny wpływ na niepełnosprawność i indywidualne obciążenie chorobą.

Medyczna marihuana jest szeroko stosowaną substancją o działaniu pleotropowym i zostały zaproponowane zarówno jako leczenie, jak i jako przyczyna depresji. Konopie składają się z 60–500 różnych związków, w tym klasy chemikaliów zwanych kannabinoidami z nich najbardziej zbadane są delta-9-tetrahydrokannabinol (THC) i kannabidiol (CBD). THC jest uważane za główny psychoaktywny składnik konopi, podczas gdy CBD ma przyczynić się do wielu korzyści terapeutycznych.

Bilans szkodliwych i terapeutycznych skutków (CU – wrzodziejące zapalenie jelita gróbego) w depresji nie został jeszcze wyjaśniony.Niniejszy przegląd ma na celu syntezę literatury dotyczącej związku między depresją a używaniem marihuany leczniczej. Szczególna uwaga zostanie poświęcona potencjalnym mechanizmom związanym z tym stowarzyszeniem.

Rozpowszechnienie używania marihuany

Konopie indyjskie są jedną z najczęściej stosowanych substancji na świecie. Po alkoholu i tytoniu konopie indyjskie zajmują pierwsze miejsce pod względem używanych substancji w Stanach Zjednoczonych (USA) i Kanadzie. Trzy do pięciu procent światowej populacji przynajmniej raz zażyło konopie indyjskie. Około 8 milionów Amerykanów używa marihuany codziennie lub prawie codziennie.

CU jest powszechna wśród młodszych osób z 7,6 miliona użytkowników w grupie wiekowej 18-25 i 1,6 miliona w grupie 12-18 w USA w latach 2017-2018. Badanie kanadyjskie z 2017 r. wykazało, że rozpowszechnienie używania konopi indyjskich w ubiegłym roku było wyższe u nastolatków (19%) i młodych dorosłych w wieku poniżej 25 lat (33%) niż u dorosłych w wieku powyżej 25 lat (13%). W USA 60 procent osób, które używają marihuany po raz pierwszy, ma mniej niż 18 lat. W rzeczywistości, wśród nastolatków częstość występowania CU przewyższyła palenie papierosów .

Definicje zaburzeń związanych z używaniem substancji różnią się w różnych systemach klasyfikacji diagnostycznej. DSM-IV wymaga 3 lub więcej z 7 kryteriów, które obejmują występowanie abstynencji, tolerancję, używanie większych ilości lub przez dłuższy czas, powtarzające się próby zaprzestania lub kontrolowania używania, dużo czasu spędzonego na używaniu, fizyczne lub psychologiczne problemy związane z używaniem i czynności oddane do użytku. DSM-5 wymaga tylko 2 z 7 kryteriów uzależnienia lub kryteriów DSM-IV nadużyć, które obejmują niebezpieczne używanie, społeczne lub interpersonalne problemy związane z używaniem oraz zaniedbanie głównych ról w celu używania. W DSM-IV nadużywanie substancji obejmowało kryterium problemów prawnych w konsekwencji używania; zostało to wyeliminowane w DSM-5. Różne definicje odnoszące się do CU mogą przyczynić się do różnych wyników znalezionych w literaturze.

Ryzyko uzależnienia wynosi około 9% i wzrasta do 16%, jeśli CU rozpoczyna się w okresie dojrzewania. Wstępne dowody sugerują, że potencjał uzależniający konopi indyjskich może zależeć od zawartości THC. Zawartość THC w konopiach wzrosła z historycznych poziomów 3-5% do obecnych 25%, potencjalnie zwiększając ryzyko uzależnienia.

Częstość występowania CU wzrosła, osiągając w USA odpowiednio 4,1% w latach 2001–2002 i 2012–2013 oraz 9,5%. W tym samym okresie częstość występowania zaburzeń związanych z używaniem marihuany leczniczej (CUD) w Stanach Zjednoczonych wzrosła z 1,5 do 2,9%.

Kontekst i wpływ legalizacji cannabis

W Stanach Zjednoczonych Kolorado i Waszyngton były pierwszymi stanami, które zalegalizowały rekreacyjne używanie i sprzedaż marihuany w Stanach Zjednoczonych w 2014 r., chociaż medyczna marihuana została już zalegalizowana w Kolorado od 2000 r. Zgodnie z przepisami dotyczącymi użytku rekreacyjnego, wskaźnik CU osób w wieku 18 lat i starszych wzrósł z 15% (2008-2009) do 24% (2015-2016). Co ciekawe, wpływ legalizacji na młodzież CU jest mniej wyraźny, ponieważ niektóre jurysdykcje wykazują zwiększone, a inne słabsze używanie. Tym samym czynniki inne niż legalizacja mogą również odgrywać rolę w zmianie rozpowszechnienia CU po jej legalizacji. Kanada zalegalizowała marihuanę rekreacyjną w październiku 2018 r. W roku następującym po legalizacji w Kanadzie odnotowano wzrost CU z ponad pół miliona użytkowników po raz pierwszy, przy czym największy wzrost dotyczy mężczyzn w wieku 45-64 lata. Rok później badanie przeprowadzone przez Statistics Canada udokumentowało wzrost używania w ciągu ostatnich 3 miesięcy z 14,9 do 16,8%, ale spadek u nastolatków w wieku 15-17 lat. To samo badanie wykazało, że zgłaszane codzienne stosowanie wzrosło tylko u osób w wieku 65 lat i starszych.

Częste używanie konopi wiąże się z mnóstwem negatywnych konsekwencji zdrowotnych i społecznych. Tam, gdzie badano tę kwestię, wzrost powiązanych konsekwencji wystąpił jednocześnie ze wzrostem CU w stanach, które zalegalizowały marihuanę medyczną. Te negatywne konsekwencje obejmują wzrost częstości występowania poważnych chorób psychicznych i konsultacje na oddziale ratunkowym dotyczące zaburzeń nastroju związanych z zażywaniem marihuany, a także samobójstwa i celowe samookaleczenia. Należy podkreślić, że potencjalnie pozytywne skutki CU, takie jak zmniejszenie lęku, nie były systematycznie badane. W miarę jak legalizacja staje się coraz bardziej powszechna, pilna staje się ocena konsekwencji późniejszej zwiększonej konsumpcji w populacjach wrażliwych, takich jak osoby cierpiące na zaburzenia nastroju.

 Mchanizmy leżące u podstaw związku między marihuaną a depresją

Endogenny układ kannabinoidowy (lub endokannabinoidowy) (ECS) bierze udział w regulacji funkcji, takich jak nastrój, funkcje poznawcze, zachowania żywieniowe, odczuwanie bólu, stany zapalne i reakcje na stres. Ponadto istnieją dowody na to, że hipoaktywny ECS może przyczyniać się do depresji u ludzi.

W aktywności ECS pośredniczą co najmniej dwa receptory kannabinoidowe (CB1 i 2) oraz kannabinoidy endogenne [2-arachidonoiloglicerol (2AG) i anandamid]. THC jest częściowym agonistą CB1 i CB2, chociaż jego efekty psychoaktywne wywodzą się z jego aktywności na receptorach CB1. Receptor CB1 jest szeroko wyrażany w regionach, które są zaangażowane w funkcje nagrody i funkcje poznawcze. Receptor CB1 moduluje układy GABAergiczny, glutaminergiczny, serotoninergiczny i noradrenergiczny i promuje mielinizację.

ECS jest ponadto zaangażowany w modulację osi podwzgórzowo-przysadkowej (HPA) i neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF). ECS moduluje również stan zapalny: aktywacja CB1 zmniejsza stan zapalny przez astrocyty, a CB2 przez mikroglej. Co ważne, układy te są również zaangażowane w patofizjologię depresji.

Rola ECS w patofizjologii depresji jest poparta kilkoma liniami dowodowymi. Na przykład polimorfizmy genu receptora CB1/CB2 są związane z cechami behawioralnymi typowymi dla depresji. U gryzoni niedobór receptora CB1 stanowi model dla depresji, a modyfikacje genetyczne zmniejszające jego ekspresję są związane z zachowaniami depresyjnymi i podatnością na stres lub porażkę społeczną. Badania elektrofizjologiczne na szczurach wykazały, że ostra lub przewlekła stymulacja małymi dawkami przez pełnego lub częściowego agonistę receptora CB1 powoduje aktywację neuronów serotoninowych (5-HT) w grzbietowym jądrze szwu i zwiększa ich szybkość wyzwalania. Z drugiej strony, podprzewlekła lub długotrwała stymulacja wysokimi dawkami przez agonistę receptora CB1 powoduje istotny spadek szybkości odpalania komórek 5-HT jądra grzbietowego szwu. Przy podawaniu leków przeciwdepresyjnych obserwuje się wzrost szybkości odpalania tych neuronów i uważa się, że jest to zasadniczy mechanizm działania leżący u podstaw ich efektów terapeutycznych.

W modelach zwierzęcych wpływ małych dawek agonistów receptorów CB1 na szybkość odpalania komórek 5-HT jądra grzbietowego szwu jest związany z działaniem przeciwdepresyjnym i przeciwlękowym, w przeciwieństwie do wysokich dawek, które są związane z działaniem depresyjnym. Niższe dawki kannabinoidów mają działanie przeciwdepresyjne i przeciwlękowe, podczas gdy wyższe dawki mają działanie przeciwne. Wpływ THC na uwalnianie dopaminy przebiega zgodnie z podobnym dwufazowym wzorem, przy czym niskie dawki zwiększają syntezę dopaminy, a wysokie ją zmniejszają. Układ dopaminergiczny odgrywa rolę w patofizjologii depresji, a w szczególności anhedonii i można spekulować, że rekreacyjne używanie niskich dawek marihuany może wywołać łagodną euforię, podczas gdy wysokie dawki marihuany mogą prowadzić do anhedonii. U ludzi płyn mózgowo-rdzeniowy osób z depresją charakteryzuje się zmniejszeniem poziomu prekursorów endokannabinoidów.

CU prowadzi do rozległych zmian w funkcjonowaniu mózgu. W metaanalizie badającej rezydualny wpływ CU na funkcje poznawcze po abstynencji, obrazowanie funkcjonalne u użytkowników konopi ujawnia zmniejszone aktywacje w przednim zakręcie obręczy i grzbietowo-bocznej korze przedczołowej. Zmiany te były skorelowane z deficytami poznawczymi. Te same regiony są zaangażowane w patofizjologię depresji i są celem neuromodulacyjnych terapii depresji.

Uważa się, że częściowy agonizm w stosunku do receptora CB1 pośredniczy, przynajmniej częściowo, w behawioralnym i nadużywającym potencjale marihuany. U ludzi aktywacja receptorów CB1 może prowadzić do zmniejszenia dyskinezy indukowanej przez l-DOPA, co stanowi dowód na to, że receptor ten moduluje układ dopaminergiczny. Kliniczne stosowanie leków ukierunkowanych na receptor CB1 doprowadziło do objawowego złagodzenia nudności, wymiotów, utraty apetytu i spastyczności mięśni, a także istnieje zainteresowanie ich potencjalnym działaniem przeciwlękowym i przeciwdepresyjnym . U ludzi antagonizm receptora CB1 może przyspieszyć wystąpienie depresji i myśli samobójczych. Rzeczywiście, w próbach z użyciem antagonisty receptora CB1 rimonabantu do leczenia nadwagi, objawy lęku i depresji były częstsze w grupie eksperymentalnej niż w grupie placebo. Rimonabant i podobny środek, Taranabant, zostały usunięte z rynku z powodu pojawienia się depresji i myśli samobójczych. Łączna waga dowodów jest taka, że ​​ECS i kannabinoidy odgrywają rolę w patofizjologii depresji i mają potencjalną rolę w jej leczeniu.

Związek między marihuaną a depresją

Częstość występowania zaburzeń depresyjnych jest wysoka wśród osób zażywających konopie indyjskie (25%). Czynniki ryzyka obejmują płeć żeńską i wcześniejszy wiek rozpoczęcia używania. Częstość występowania dużej depresji (MDD) u osób uzależnionych od konopi (CD), CUD i nadużywających konopi (CA) wynosi odpowiednio ~6,9, 4,7 i 1,0%. Podkreśla to znaczenie zbadania związku między rekreacyjnym, medycznym i intensywnym używaniem konopi indyjskich (w tym CUD) a depresją. Ponadto metaanaliza opublikowana w 2021 r. wykazała, że ​​iloraz szans (OR) dla współwystępowania MDD różnił się w zależności od typu CU. Iloraz szans wyniósł 4,83 dla współwystępowania MDD-CD, 2,60 dla współwystępowania MDD-CUD i 2,37 dla współwystępowania MDD-CA. Starsza metaanaliza badań podłużnych z 2014 r. wykazała, że ​​OR 1,17 dla rozwoju depresji u osób używających konopi indyjskich w porównaniu z grupą kontrolną. W tej samej metaanalizie obliczono OR na poziomie 1,62 rozwoju depresji u osób intensywnie używających konopi indyjskich w porównaniu z osobami nie używającymi/lekko używającymi. Inna metaanaliza badań podłużnych i kliniczno-kontrolnych wykazała, że ​​w porównaniu z nieregularnym stosowaniem regularne stosowanie wiązało się z 1,5-krotnym prawdopodobieństwem wystąpienia MDE. Wreszcie trzecia metaanaliza wykazała jednokierunkowe ryzyko (OR = 1,33) rozwoju depresji u nastolatków i młodych osób używających konopi indyjskich. Natomiast badanie Turna et al. nie stwierdzono różnicy między niskimi (<1 g/dzień) i umiarkowanymi użytkownikami (1–2 g/dzień). Ta obserwacja może wskazywać na nieliniowy związek między stopniem ekspozycji na konopie a ryzykiem rozwoju MDD; w związku z tym niskie lub prawdopodobnie umiarkowane zażywanie wiąże się z niewielkim ryzykiem rozwoju MDD, podczas gdy intensywne zażywanie może prowadzić do pojawienia się depresji. Niedawny systematyczny przegląd wpływu konopi indyjskich na występowanie zaburzeń nastroju wykazał, że CU wiązało się ze zwiększonym ryzykiem późniejszej depresji. Tę samą korelację zaobserwowano również w badaniach, które koncentrowały się na nastolatkach. Co więcej, w metaanalizie badań podłużnych opublikowanych w 2019 r. CU w okresie dojrzewania wiązało się z wyższym prawdopodobieństwem rozwoju depresji w młodym wieku dorosłym (OR = 1,37). Niektóre badania pokazują, że wpływ CU może być większy u kobiet, które wydają się być bardziej narażone na późniejszą depresję. W dużym badaniu z udziałem bliźniaków wczesna i częsta CU była powiązana z MDD. Czas trwania CUD jest również związany z pojawieniem się współwystępujących zaburzeń nastroju, w tym MDD, dodając dowody, że stopień narażenia na konopie indyjskie jest związany z depresją. Częsty brak związku między rzadką lub niską dawką CU a pojawieniem się depresji jest zgodny z danymi przedklinicznymi wskazującymi na przeciwny wpływ na neurogenezę wyjściowego toniku i bardziej intensywną stymulację ECS. Jest zatem prawdopodobne, że efekty CU odzwierciedlają te zróżnicowane efekty. Niskie dawki mają właściwości przeciwlękowe i przeciwdepresyjne, podczas gdy wysokie dawki wiążą się z objawami lękowymi i depresyjnymi.

Chociaż wyniki te można interpretować jako wskazujące, że konopie indyjskie „powodują” depresję, istnieją również dane sugerujące alternatywne interpretacje, a mianowicie, że związek przyczynowy może wiązać się ze zwiększonym prawdopodobieństwem CU u osób z depresją. Wysokie wskaźniki CUD w ciągu całego życia w populacji osób z MDD (39%) są znacznie wyższe niż w populacji ogólnej. Rzeczywiście, depresja wydaje się być głównym czynnikiem ryzyka rozwoju objawów CUD. Badanie epidemiologiczne w USA opisało szanse na CUD w ciągu życia, które były 3,9 razy wyższe u osób z zaburzeniami nastroju (w tym MDD). Podobnie kanadyjskie badanie wykazało, że 12-miesięczna częstość występowania CD jest 7-krotnie wyższa u osób z MDD, podczas gdy nadużywanie konopi indyjskich było 3,5-krotnie wyższe. W metaanalizie rozpowszechnienia współwystępującego zażywania substancji u osób cierpiących na MDD, punktowa częstość występowania CUD wyniosła 0,117. Ponadto w badaniu środowiskowym wzrost depresji o jedno odchylenie standardowe w okresie dojrzewania wiązał się ze zwiększonym o 50% prawdopodobieństwem CUD.

Wpływ cannabis na wystąpienie depresji

Dowody dotyczące wpływu konopi na wiek zachorowania na depresję są niespójne. Populacyjne badanie podłużne opublikowane w 2017 r. wykazało, że początek depresji wystąpił w młodszym wieku w populacji osób nie używających marihuany niż u osób, które stosowały konopie indyjskie. Jednak inny przegląd piśmiennictwa wykazał, że wcześniejszy początek CU wiązał się z krótszym czasem do pojawienia się MDD. W innych badaniach związek ten nie był już istotny po uwzględnieniu różnych czynników psychospołecznych (edukacja, używanie alkoholu i innych nielegalnych narkotyków oraz wychowanie w dzieciństwie). Częstość lub dawka CU może wpływać na wiek wystąpienia depresji. Przeglądy systematyczne przeprowadzone w 2017 i 2020 roku wykazały, że wyższy poziom CU był skorelowany z wcześniejszym początkiem depresji. W kilku innych badaniach zaobserwowano tę samą korelację między cięższą CU a wczesnym początkiem depresji.

Ogólnie rzecz biorąc, badania potwierdzają dwukierunkowy związek między depresją a CU. Innymi słowy, badania potwierdzają pogląd, że CU jest czynnikiem ryzyka rozwoju depresji. Co więcej, cięższa CU wiąże się z większym ryzykiem rozwoju depresji. I odwrotnie, dane pokazują również, że sama depresja jest głównym czynnikiem ryzyka CU. Osoby z depresją są również bardziej narażone na rozwój CUD. Badanie z zastosowaniem podejścia opartego na bliźniaczych modelach dodało dalsze dowody na tę dwukierunkową zależność, wykazując, że OR częstości występowania MDD u osób z wcześniejszą CUD wynosił 2,54, podczas gdy OR częstości występowania CUD u osób z wcześniej istniejącą depresją wynosił 2,28. Chociaż w niektórych badaniach zaobserwowano zarówno brak związku, jak i odwrotną kierunkowość, to samo badanie na dwóch modelach wykazało, że modelem najlepiej pasującym do danych jest model CUD prowadzący do MDD. Ostateczne wnioski dotyczące związku depresji i CU są na tym etapie przedwczesne, a dane sugerują, że inne czynniki, takie jak płeć, predyspozycje genetyczne, zaburzenia osobowości i okoliczności psychospołeczne, mogą stanowić podstawę związku między CU a depresją.

Wpływ marihuany na przebieg depresji

W ogólnej populacji używanie konopi wiąże się z opóźnieniem psychomotorycznym i wycofaniem emocjonalnym, szczególnie w wyższych dawkach. Lęk, upośledzenie funkcji poznawczych i uzależnienie od konopi również zostały zaobserwowane jako możliwe niepożądane skutki CU, chociaż nie we wszystkich badaniach. CU wiąże się ze słabą jakością snu, chociaż efekt ten może wynikać z towarzyszących objawów depresyjnych.

Anhedonia jest głównym objawem depresji i angażuje szeroką sieć obwodów neuronalnych. Konopie indyjskie powodują szeroko zakrojoną redukcję aktywności mózgu, a także bardziej specyficzne redukcje w prążkowiu brzusznym (jądro półleżące) i korze oczodołowo-czołowej w odpowiedzi na nagrodę. Liu i in. opisał podobną zmianę w funkcji jądra półleżącego u pacjentów z MDD. CU jako czynnik przyczyniający się do anhedonii został zaproponowany jako droga, dzięki której CU może przyczynić się do depresji. W kilku badaniach odnotowano apatię i anhedonię u osób zażywających marihuanę medyczną, podczas gdy innym nie udało się wykryć tego zjawiska. Zmniejszona aktywacja mózgu w odpowiedzi na nagrodę jest zmniejszona u osób używających konopi indyjskich, a bardziej u osób z niedawnym ciężkim CU. Chociaż CU może przyczyniać się do anhedonii, dodatkowe dane wskazują, że anhedonia w okresie dojrzewania może predysponować do CU. Ponieważ apatia i anhedonia są również obserwowane w depresji, można wysnuć teorię, że efekty CU mogą nakładać się na objawy depresji, prowadząc do ich zaostrzenia lub potencjalnie myląc diagnozę MDD. Chociaż anhedonia może być postrzegana jako wynik zapalenia wywołanego przez konopie indyjskie, w niedawnym przeglądzie stwierdzono, że ostateczny efekt marihuany jest przeciwzapalny. Sugeruje się, że zmniejszona aktywność dopaminy, obserwowana w przypadku przewlekłego CU, może być przyczyną anhedonii w depresji. Ponieważ niskie dawki marihuany zwiększają syntezę dopaminy, anhedonia nie objawia się wśród tych, którzy ograniczają swoje CU do umiarkowanych stężeń. Badanie interakcji CU i anhedonii u osób z depresją może pomóc w wyjaśnieniu tej interakcji.

U osób z MDD, CU i CUD wiążą się z występowaniem większej liczby objawów niż u osób z MDD, które nie używają konopi. Objawy te obejmują anhedonię, zmiany masy ciała i snu, a także zmiany psychomotoryczne. Inne badanie podłużne wykazało, że CU pogorszyło objawy depresji i lęku oraz było związane z gorszym zdrowiem psychicznym i funkcjonowaniem.

CU wydaje się mieć implikacje prognostyczne. Dowody z populacyjnego badania podłużnego u osób z wyjściowym zaburzeniem depresyjnym i różnymi poziomami używania konopi indyjskich wykazały, że istniał istotny związek między poziomem CU a utrzymywaniem się objawów depresyjnych podczas obserwacji. Jednak remisja MDD nie różniła się istotnie między osobami z CU, CUD lub bez użycia. Duże prospektywne badanie kohortowe wykazało związek używania konopi indyjskich z większą liczbą objawów depresyjnych po 3 latach obserwacji. Ponownie, nie znaleziono korelacji w odniesieniu do wskaźników remisji, ani żadnej korelacji z upośledzeniem czynnościowym. CUD w okresie 6 miesięcy przed leczeniem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem oporności na leczenie w depresji. Ogólnie dostępne dane wskazują, choć niespójnie, w kierunku związku CU i CUD z gorszymi wynikami u osób z depresją.

Wyniki różnych badań są niespójne w odniesieniu do ryzyka samobójczego związanego z konopiami indyjskimi u osób z MDD. W jednym z badań OR związany z myślami samobójczymi u osób z populacji ogólnej stosujących marihuanę w porównaniu z osobami nieużywającymi wyniósł 1,50. Kanadyjskie badanie populacyjne wykazało, że osoby, które używały konopi przynajmniej raz w miesiącu, miały 1,55-krotny OR zgłaszania myśli samobójczych w 2012 r. w porównaniu z 2002 r. W analizie tych samych danych związek między CU a myślami i próbami samobójczymi był widoczny w przypadku kobiet, ale nie w przypadku mężczyzn. Gobbi i in. odnotowali zwiększone ryzyko prób samobójczych u osób używających konopi indyjskich w porównaniu z osobami nieużywającymi konopi z OR 3,46. Bliźniacze badanie z udziałem 13 986 osób wykazało, że CU jest związane z MDD, myślami samobójczymi, planem i próbą samobójczą. Z kilku przeglądów wynika, że ​​CU w okresie dojrzewania jest zwiastunem późniejszych, różnie definiowanych tendencji samobójczych. W przeciwieństwie do danych dotyczących myśli samobójczych, Naji et al. nie stwierdzili związku między CU u osób z zaburzeniami nastroju (choroba afektywna dwubiegunowa i depresja) a próbami samobójczymi, ani Ostergaard i in. między CUD a próbami samobójczymi lub samobójstwem dokonanym. Dwa przeglądy i badanie populacyjne nie udokumentował znaczących zmian w myślach lub zachowaniach samobójczych u osób z MDD po ​​uwzględnieniu czynników zakłócających. Wreszcie badanie przeprowadzone przez Hesse et al. stwierdzili, że w porównaniu z populacją ogólną samobójstwa były w rzeczywistości rzadsze u osób z CUD, które były leczone w ośrodkach leczenia zaburzeń związanych z używaniem substancji (HR = 0,69). Ogólnie rzecz biorąc, większość dowodów sugeruje, że używanie konopi indyjskich nie jest związane z myślami samobójczymi, próbami samobójczymi lub dokonanym samobójstwem w MDD.

Skutki zaprzestania używania marihuany leczniczej

Wycofanie konopi indyjskich może wystąpić wśród regularnych lub intensywnych użytkowników po zaprzestaniu. Powody, które motywują CU mogą być różne. Rekreacyjne używanie konopi pozytywnie wzmacnia zażywanie. Jednak wzmocnienie negatywne napędza również CU, aby uniknąć objawów odstawienia, które pojawiają się po zmniejszeniu lub zaprzestaniu CU. Objawy związane z zaprzestaniem regularnego spożywania marihuany obejmują między innymi obniżony nastrój, lęk i problemy ze snem. Objawy te mogą być mylone z zaostrzeniem depresji. Z drugiej strony, niektóre badania pokazują, że zmniejszenie CU i abstynencji związanej z konopiami wiąże się z poprawą lęku, depresji i funkcjonowania u osób z problematyczną CU. W związku z tym obserwacje te są zgodne z ideą, że objawy nastroju mogą być wtórne (nie poprzedzające) CU. Randomizowane kontrolowane badanie obejmujące młode dorosłe kobiety z depresją wykazało, że zmniejszenie spożycia marihuany poprawiło nastrój.

Na poziomie neurobiologicznym wykazano, że gęstość receptorów CB1 w układzie czołowoolimbicznym jest niższa u osób regularnie spożywających konopie indyjskie. Te zmiany z dziennym CU są odwracane po miesiącu abstynencji. Oznacza to, że konieczne jest utrzymanie zaprzestania używania konopi indyjskich przez co najmniej miesiąc przed oceną jej wpływu na objawy kliniczne. Eisen i in. ocenili 56 członków pary bliźniaków, którzy albo używali konopi indyjskich (średnia 1085 dni), albo nie używali konopi indyjskich (średnia 5 dni). Nie było znaczących różnic w objawach zdrowia psychicznego między dwiema grupami 20 lat po ich ostatnim użyciu, co sugeruje brak długotrwałych efektów rezydualnych.

Wpływ leczniczej marihuany

Wpływ marihuany na funkcje poznawcze w populacji ogólnej został dokładniej opisany w innym artykule w tym numerze. Dla porównania, brakuje wiedzy na temat wpływu CU na funkcje poznawcze w depresji. Do najczęściej zgłaszanych skutków ubocznych CU należą dolegliwości poznawcze. Krótko mówiąc, w populacji ogólnej ostry wpływ konopi indyjskich na funkcje poznawcze obejmuje umiarkowane deficyty pamięci roboczej, uczenia się werbalnego oraz mniejsze zaburzenia uwagi i szybkości przetwarzania . Odkrycia te są zgodne z odkryciami dotyczącymi zmienionej funkcji mózgu związanej z używaniem konopi. Na przykład Lorenzetti i in. stwierdzili nieprawidłową aktywność w sieci czołowo-ciemieniowej nastolatków zażywających konopie indyjskie. Spośród 13 badań 10 wykazało różnice między użytkownikami konopi indyjskich a grupą kontrolną. Najbardziej spójne regiony dotknięte chorobą to dolna kora ciemieniowa i przedni zakręt obręczy. Chociaż przegląd ten wykazał zmiany w aktywności mózgu u osób przewlekle używających konopi, atrybucje komplikują choroby współistniejące, brak informacji na temat stopnia zażywania konopi i różnych zadań wykonywanych podczas obrazowania funkcjonalnego. Niemniej jednak wpływ przedniej kory obręczy i hipokampu wskazuje na podobieństwa z depresją.

Używanie konopi wiąże się również z resztkowym upośledzeniem zdolności poznawczych u zdrowych osób, w szczególności deficytami pamięci i pamięci werbalnej. Schreiner i Dunn potwierdzili niewielki, ale istotny negatywny wpływ CU na funkcje poznawcze. Jednakże, gdy analiza była ograniczona do tych badań, które wymagały co najmniej 1 miesiąca abstynencji, nie wykryto pogorszenia funkcji poznawczych. Amplituda zmian poznawczych wywołanych przez konopie może się różnić w zależności od dawki i wieku zachorowania. Ostra i przewlekła CU ma wpływ na czynność mózgu, a CU, szczególnie w okresie dojrzewania, prowadzi do zmian w strukturze mózgu. Podobnie w dużych, długoterminowych badaniach przeprowadzonych do tej pory zaobserwowano deficyty uwagi, szybkości przetwarzania i pamięci werbalnej, szczególnie w przypadku przewlekłego, uporczywego używania konopi indyjskich zapoczątkowanego w okresie dojrzewania. Wykazano, że intensywne używanie marihuany u nastolatków powoduje zmniejszenie uwagi, uczenia się i szybkości przetwarzania, które ustępują w ciągu 3 miesięcy po zaprzestaniu. Badania przedkliniczne pokazują, że podawanie THC dorastającym myszom powoduje zmiany w 5-HT6 (receptorze serotoninowym) poprzez aktywację systemu sygnalizacyjnego, znanego jako mechanistyczny cel rapamycyny (mTOR). Ta ekspozycja jest związana z deficytami poznawczymi w wieku dorosłym. Ta sama ścieżka została również powiązana z depresją i zapewnia intrygujący mechanizm fizjologiczny, dzięki któremu spożycie THC w okresie dojrzewania może przyczyniać się do podatności na depresję.

Innym czynnikiem, który należy wziąć pod uwagę, jest to, że wpływ THC i CBD na funkcje poznawcze może być przeciwny. Nie jest to jednak jeszcze udowodnione. Ponadto, zgodnie z systematycznym przeglądem wpływu CU na funkcje poznawcze, strukturę i funkcję mózgu, przewlekłe CU wiązało się ze zmianami w objętości hipokampa i gęstości istoty szarej, chociaż siła wpływu była stosunkowo niewielka. Podobnie metaanaliza zadaniowych badań fMRI dotyczących rezydualnych skutków marihuany wykazała związek między poziomem używania konopi indyjskich a upośledzoną aktywnością hipokampu. Hipokamp odgrywa kluczową rolę w pamięci epizodycznej, domena poznawcza, która, jak wykazano, jest stale osłabiana przez ostre i przewlekłe zażywanie konopi indyjskich. Warto zauważyć, że upośledzenie funkcji poznawczych związane z marihuaną u osób regularnie zażywających konopie może nie trwać długo. Rzeczywiście, przegląd wykrył deficyty 7 dni po intensywnym użytkowaniu, ale mniej konsekwentnie poza tym punktem. Niedawne badanie wykazało, że odzyskiwanie funkcji poznawczych 2 tygodnie po zaprzestaniu CU. Niemniej jednak u osób, które rozpoczęły CU przed 18 rokiem życia, upośledzenie można było wykryć nawet rok po zaprzestaniu konsumpcji.

Deficyty poznawcze są wszechobecne w MDD. Deficyty te o umiarkowanej amplitudzie obejmują zmniejszenie funkcji wykonawczych, pamięci roboczej i uwagi. Zmiany w poznawaniu mogą być widoczne już w pierwszym epizodzie depresji i mogą utrzymywać się po remisji. Co ciekawe, strukturalne zmiany w mózgu podczas depresji w hipokampie i gęstość istoty szarej w niektórych obszarach korowych są podobne do tych obserwowanych u osób regularnie stosujących konopie indyjskie. Zmiany objętości i grubości kory w kilku obszarach mózgu (hipokamp, ​​przedni i tylny zakręt obręczy, płaty czołowe i skroniowe) mogą leżeć u podstaw deficytów poznawczych depresji. Obserwacje zmniejszonej neurogenezy w hipokampie i jej odwrócenia przez leki przeciwdepresyjne doprowadziły do ​​teorii, że zmiany w neuroplastyczności są kluczowe zarówno dla patogenezy depresji, jak i jej leczenia.

Niewielka jest wiedza na temat interakcji deficytów poznawczych MDD i tych związanych z CU. Deficyty poznawcze związane z CU i MDD mogą się sumować, zwłaszcza te związane z uczeniem się werbalnym. Jednak inne dane sugerują, że osoby używające medycznej marihuany, które nie mają depresji, mają większe upośledzenie funkcji poznawczych niż osoby z depresją, które używają marihuany medycznej . Obserwacje z trzeciego badania pokazują podobne deficyty w nauce werbalnej z użyciem konopi leczniczej, niezależnie od obecności depresji. Te sprzeczne ustalenia są trudne do pogodzenia. Potrzebne są dalsze badania nad wpływem marihuany na funkcje poznawcze u osób z MDD.

Badania przedkliniczne pokazują, że leki przeciwdepresyjne [dezypramina, imipramina, fluoksetyna, citalopram , tranylcypromina i terapia elektrowstrząsowa (ECT)] modulują ECS . ECT i imipramina, trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny, zwiększają gęstość receptorów CB1 w podkorowych strukturach limbicznych (hipokamp, ​​ciało migdałowate, podwzgórze). Ponadto deprywacja snu, interwencja skuteczna w leczeniu depresji, również zwiększa sygnalizację receptora CB1. Długotrwałe leczenie lekami przeciwdepresyjnymi i EW zmniejsza aktywację osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej (HPA) wywołaną stresem podstawowym i zwiększa poziom BDNF, a także neurogenezę. Ten materiał dowodowy sugeruje, że medyczna marihuana może mieć terapeutyczny wpływ na depresję. Niestety, brakuje dowodów na rozwiązanie tego problemu.

Jakość danych naukowych dotyczących stosowania medycznej marihuany w leczeniu zaburzeń psychicznych, takich jak depresja, jest niska. Według naszej wiedzy, nie przeprowadzono żadnych randomizowanych kontrolowanych badań dotyczących wpływu medycznej marihuany na depresję jako pierwszorzędowego punktu końcowego. Dane przedkliniczne sugerują, że ligandy receptora CB1 mogą modulować i potencjalnie wzmacniać działanie leków przeciwdepresyjnych. Ważną obserwacją jest to, że aktywacja receptora CB1 może mieć zarówno działanie depresyjne, jak i antydepresyjne. Może to przynajmniej częściowo wyjaśniać sprzeczne wyniki, jakie można znaleźć w literaturze na temat interakcji konopi indyjskich i depresji.

Badania kliniczne z użyciem medycznej marihuany i jej produktów ubocznych w leczeniu innych schorzeń psychicznych i medycznych, w tym depresji jako drugorzędnego wyniku, wygenerowały intrygujące sygnały. Na przykład stwierdzono, że doustne podawanie nabiksimoli (sprayu na śluzówkę jamy ustnej zawierającego mieszaninę THC i CBD) w przypadku wielu schorzeń nie miało znaczącego wpływu na depresję, gdy badano je jako drugorzędowy punkt końcowy. Podobne wyniki zaobserwowano w przypadku dronabinolu (izomer THC). Co więcej, w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym dotyczącym leczenia bólu neuropatycznego za pomocą nabiximol Sativex, nie było znaczących modyfikacji w miarach depresji i lęku. W rzeczywistości badanie porównujące różne dawki nabiksimolu z placebo wykazało, że zastosowanie dużej dawki (11-14 rozpyleń dziennie) zaostrzało depresję, wzmacniając sygnał, że wyższe dawki kannabinoidów mogą być prodepresyjne. W przeciwieństwie do tego, wczesne dane z przedklinicznych badań CBD sugerują możliwe działanie przeciwdepresyjne. Nie wiemy o jakimkolwiek randomizowanym, kontrolowanym badaniu badającym nabilon (syntetyczny związek THC podawany doustnie) lub CBD w leczeniu MDD. Wreszcie, chociaż zaproponowano, aby CBD zredukowało negatywne psychoaktywne skutki THC, ostatnie badanie i metaanaliza nie znalazły poparcia dla tej propozycji.

Niewiele jest badań dotyczących leczenia CUD i współistniejącej MDD, a dostępne dane nie wskazują na skuteczność leczenia farmakologicznego. Przeprowadzono kilka badań interwencji psychospołecznych u pacjentów z ciężką chorobą psychiczną i CUD. Jednakże, poza kilkoma wstępnymi próbami, badania te nie skupiały się konkretnie na MDD.

Przedwcześnie jest polecać konopie indyjskie lub ich pochodne jako lek na depresję. Niedawno opublikowany przegląd obiecujących dowodów przedklinicznych szczegółowo opisujących potencjał CBD jako środka terapeutycznego kończy się wezwaniem do dalszych badań nad skutecznością kliniczną CBD. Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne doszło do wniosku, że „ Nie ma aktualnych dowodów naukowych na to, że marihuana jest w jakikolwiek sposób korzystna w leczeniu jakichkolwiek zaburzeń psychicznych. W przeciwieństwie do tego, obecne dowody potwierdzają co najmniej silny związek używania konopi indyjskich z wystąpieniem zaburzeń psychicznych”.

Jak omówiono w tym artykule, istnieją dowody łączące THC z pogorszeniem objawów depresji, a także sugestia, że ​​CBD może wiązać się z korzystnymi skutkami, gdy jest stosowany w leczeniu depresji. Informacje te można wykorzystać do odwrócenia pacjentów z depresją od stosowania produktów kannabinoidowych o wysokiej zawartości THC, szczególnie w okresie dojrzewania.

W niedawnym kontekście legalizacji i dostępności marihuany charakteryzującej się wyższymi stężeniami THC i niższymi stężeniami CBD, istnieje pilna potrzeba dobrze zaprojektowanych badań dotyczących korzyści i szkód związanych z marihuaną medyczną i rekreacyjną oraz pokrewnymi związkami w ciężkiej depresji .

W badaniach epidemiologicznych i klinicznych narażenie na konopie indyjskie powinno być dokładniej określone zarówno pod względem częstotliwości, jak i ilości zażywania w badaniach prospektywnych, które nie muszą polegać na przypominaniu tych informacji. Należy udokumentować współwystępujące zażywanie substancji oraz współwystępujące schorzenia medyczne i psychiczne, ponieważ mogą one mieszać wyniki, które można błędnie przypisać CU.

Aby wyjaśnić rolę kannabinoidów jako środków terapeutycznych w leczeniu depresji, niezbędne są badania, których celem jest główny wynik. Niezbędne są dobrze zaprojektowane, odpowiednio zasilane badania nad leczeniem farmakologicznym MDD i współistniejącej CUD. Badania skuteczności marihuany lub jej pochodnych w MDD powinny mieć odpowiednie strategie ukrywania i obejmować kontrolę placebo. Badane populacje powinny być jasno określone, a diagnoza MDD ustalona poprzez odpowiednie oceny diagnostyczne. Niezbędne jest zbadanie zależności dawka-odpowiedź oraz wpływu składu konopi (np. stosunek THC/CBD) na leczenie. Niskie dawki marihuany lub jej pochodnych należy przetestować, ponieważ jest wyraźny sygnał, że istnieje inny efekt farmakologiczny wysokiej i niskiej dawki. Wymiary apatii, anhedonii, poznania i lęku będą ważnymi drugorzędnymi wynikami do rozważenia.

W przypadku osób cierpiących na MDD i współwystępującą chorobę CUD istnieje pilna potrzeba zbadania, w dobrze zaprojektowanych badaniach, potencjalnej skuteczności rozmów motywacyjnych i terapii poznawczo-behawioralnej. Wykazano, że takie interwencje są skuteczne w leczeniu CUD u osób bez poważnych zaburzeń psychicznych. Pozostaje do ustalenia, czy te interwencje są również skuteczne u osób z MDD i CUD.

Przegląd ten nie był systematyczny i nie ograniczał definicji depresji do klinicznego rozpoznania MDD. W niektórych artykułach do zdefiniowania depresji stosowano punkty odcięcia na skalach. Ponadto literatura przedstawia niespójne wyniki, co może być konsekwencją braku precyzji co do stężeń THC, CBD i spożywanych szczepów. Wreszcie, niektóre z badań były niewielkie, a zatem ich wyników nie da się uogólnić.

CU, w szczególności produkty z konopi indyjskich o wyższej zawartości THC, mogą być związane ze zwiększonymi niekorzystnymi skutkami psychicznymi, w tym depresją. Rzeczywiście, metaanalizy na ten temat wydają się wskazywać, że używanie konopi indyjskich może być czynnikiem ryzyka rozwoju depresji. Jednak opisano również dwukierunkową zależność, w której depresja jest czynnikiem ryzyka konsumpcji konopi, a także na odwrót. Płeć i młodość mogą zwiększać podatność na niepożądane skutki marihuany.

Istnieją dowody na udział układu endokannabinoidowego w patofizjologii depresji. W przyszłości potrzebne będą większe badania w tej dziedzinie, aby wykazać to zaangażowanie, zwłaszcza badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej badające różne elementy układu endokannabinoidowego. Elementy tego systemu są wyraźnie potencjalnymi celami nowych interwencji terapeutycznych na depresję.

Wstępne dowody z badań klinicznych pokazują, że niskie dawki konopi i ich produktów mają różne i potencjalnie korzystne efekty, w przeciwieństwie do wyższych dawek, które są związane z działaniami niepożądanymi. Chociaż niektóre wstępne dane wskazują na mniej szkodliwe i prawdopodobnie pozytywne skutki CBD w depresji, zalecanie CBD jako leczenia depresji jest przedwczesne. RCT na ten temat są uzasadnione. Wreszcie, rozważając stosowanie marihuany i jej pochodnych, ważne jest zrównoważenie możliwego złagodzenia lęku i depresji ze skutkami ubocznymi, takimi jak apatia i deficyty poznawcze.

Konopie indyjskie w zarządzaniu zespołem stresu pourazowego.

Istniejące recenzje badające skuteczność konopi mają liczne ograniczenia, w tym wąskie strategie wyszukiwania. Systematycznie badaliśmy wpływ konopi na objawy zespołu stresu pourazowego, jakość życia (QOL) i powrót do pracy (RTW). Zbadaliśmy również skutki szkód, takie jak niekorzystne skutki i porzucanie z powodu niekorzystnych skutków, nieskuteczności i odsetka rezygnacji z wszystkich przyczyn.

Dowody z włączonych badań opierały się głównie na badaniach nierandomizowanych bez komparatorów. Wyniki badań zbiorczych o wysokim współczynniku RoB wykazały, że konopie indyjskie wiązały się ze zmniejszeniem ogólnych objawów PTSD i poprawą jakości życia. Często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były suchość w ustach, bóle głowy i efekty psychoaktywne, takie jak pobudzenie i euforia. W większości badań marihuana była dobrze tolerowana, ale niewielki odsetek pacjentów doświadczył pogorszenia objawów PTSD.

Dowody w obecnym badaniu pochodzą przede wszystkim z badań obserwacyjnych niskiej jakości i wysokiej RoB. Dalsze RCT badające wpływ medycznej marihuany na leczenie PTSD powinny być prowadzone na większej próbie i badać szerszy zakres wyników ważnych dla pacjenta.

Zespół stresu pourazowego (PTSD) wynika z doświadczenia lub bycia świadkiem emocjonalnie traumatycznego wydarzenia, które postrzegane jest jako zagrażające życiu lub integralności fizycznej własnej lub innych. Zespół stresu pourazowego dotyka około 8 do 9% osób w ciągu ich życia i jest nadreprezentowany w populacji weteranów. PTSD manifestuje się przede wszystkim jako symptomy w poznaniu, gdy trauma jest ponownie doświadczana poprzez natrętne wspomnienia, retrospekcje i / lub koszmary, aktywne unikanie zewnętrznych i wewnętrznych przypomnień o traumie; wzmożony nastrój i stany emocjonalne, takie jak depresja, lęk, niestabilność psychiczna, impulsywność i nadpobudliwość, oraz zmiany zdolności społecznych w funkcjonowaniu zarówno osobistym, jak i interpersonalnym.

PTSD leczy się przede wszystkim różnymi psychoterapiami i interwencjami niefarmakologicznymi, takimi jak terapia poznawczo-behawioralna, terapia ekspozycyjna, terapie wspomagające, biofeedback oraz odczulanie i regeneracja ruchów gałek ocznych. Dodatkowo różne interwencje farmakologiczne, takie jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne dążyć do przywrócenia równowagi neuroprzekaźników w celu złagodzenia objawów. W ostatnich latach marihuana medyczna jest coraz częściej stosowana w połączeniu z obecnymi psychoterapiami i/lub interwencjami farmakologicznymi jako potencjalnie skuteczniejszy sposób radzenia sobie z zespołem stresu pourazowego. Badania morfometryczne mózgu pacjentów z PTSD wykazały zmiany w czynnościach ciała migdałowatego (warunkowanie lękowe), kory przedczołowej (regulacja emocjonalna) i hipokampu (konsolidacja pamięci), a także dysregulacja osi podwzgórzowo-przysadkowej, co jest związane z nieprawidłowym poziomem neuroprzekaźników, takich jak noradrenalina i serotonina. Łącznie zmiany strukturalne i chemiczne przyczyniają się do zaburzeń w neurologii behawioralnej i objawiają się impulsywnością, zaburzeniami snu, koszmarami sennymi i retrospekcjami. Kannabidiol, aktywny składnik konopi, zwiększa poziom serotoniny i dopaminy w śródmózgowiu. Skutkuje to niższym poziomem stresu i lepszym radzeniem się pacjentów, ostatecznie zmniejszając odsetek remisji.

Aktualne przeglądy systematyczne badające skuteczność konopi indyjskich w leczeniu pacjentów z zespołem stresu pourazowego mają kluczowe ograniczenia, takie jak ograniczenia językowe, przeszukiwanie literatury opracowane na podstawie kilku baz danych, mała próba rozmiary i wąski zakres ognisk wyników. Większość przeglądów systematycznych koncentruje się na korzystnych skutkach interwencji związanej z konopiami indyjskimi, ale nie zgłasza skutków szkodliwych. Aby zrozumieć zakres każdego leczenia, niezbędne jest rozważenie zarówno korzyści, jak i potencjalnych zagrożeń, aby zarówno pacjenci, jak i świadczeniodawcy mogli ustalić realistyczne oczekiwania i podejmować świadome decyzje. Celem tego systematycznego przeglądu była ocena skuteczności marihuany w PTSD, jakości życia, funkcji społecznych, powrotu do pracy i szkodliwych skutków, takich jak skutki uboczne i wskaźniki porzucania, oraz krytyczna ocena istniejącej literatury badającej skutki marihuany w zarządzaniu PTSD.

Przegląd przeprowadziliśmy zgodnie z wytycznymi PRISMA, listami kontrolnymi PRISMA Harm oraz rozdziałem 24 podręcznika Cochrane dla przeglądów obejmujących badania nierandomizowane. Protokół badania został zarejestrowany w Prospero (nr rejestracyjny CRD42020164025). Doświadczony bibliotekarz medyczny udoskonalił wyszukiwanie w literaturze, które obejmowało badania od momentu powstania każdej bazy danych do stycznia 2020 r. w bazach danych MEDLINE, EMBASE, PsycInfo, CINAHL, Web of Science, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) i PubMed.

Nasze kryteria kwalifikacyjne obejmowały randomizowane badania kontrolowane (RCT) lub badania obserwacyjne, które obejmowały pacjentów w wieku 18 lat lub starszych ze zdiagnozowanym zespołem stresu pourazowego i porównywały medyczną marihuanę samą lub w połączeniu z innymi współinterwencjami, z wyłączeniem interwencji eksperymentalnej. Naszymi interesującymi wynikami były nasilenie objawów PTSD, jakość życia, funkcje społeczne, powrót do pracy, szkodliwe skutki, takie jak skutki uboczne, a także odsetek rezygnacji z powodu działań niepożądanych, nieskuteczność i odsetek rezygnacji z wszystkich przyczyn.

Przeglądanie tytułów i streszczeń, przeglądanie pełnego tekstu i ekstrakcja danych, w tym ryzyko stronniczości, zostały wykonane w dwóch egzemplarzach i niezależnie. Wszelkie konflikty rozwiązywano poprzez wzajemną dyskusję lub ocenę trzeciego recenzenta.

Ponieważ nie mieliśmy wystarczającej liczby randomizowanych badań kontrolowanych (RCT) ani prospektywnych badań kohortowych, dokonaliśmy poprawki w naszym protokole Prospero, aby uwzględnić badania kontrolne przypadków i serie przypadków. Z kwalifikujących się badań wyodrębniliśmy dane dotyczące projektu badania, danych demograficznych pacjentów, interwencji, ryzyka stronniczości, ogólnych objawów PTSD, jakości życia, funkcji społecznych i wyników powrotu do pracy. Uzyskaliśmy również informacje o skutkach szkodliwych, takich jak odsetek rezygnacji ze wszystkich przyczyn i wynikający z nieskuteczności, a także o niekorzystnych skutkach. Ryzyko stronniczości oceniano za pomocą zmodyfikowanego narzędzia Cochrane ryzyka stronniczości i ROBINS-1 odpowiednio dla RCT i badań obserwacyjnych. Badania były heterogeniczne w oparciu o ich projekt, strategię pobierania próbek, wielkość próby i pomiar wyników, co wykluczało nas z łączenia, jak opisano w naszym protokole Prospero.

Nasze szeroko zakrojone wyszukiwanie przyniosło 11 kwalifikujących się badań do ekstrakcji danych. Wśród kwalifikujących się badań znalazły się między innymi badania z randomizacją, przeglądy wykresów, badania przekrojowe, badania prospektywne oraz wtórne analizy pierwotnych danych RCT. Zbiorcza wielkość próby wyniosła 4672 (zakres: od 10 do 2276), a mediana wieku uczestników wyniosła 43,92 (zakres: od 32,7 do 52,3). W większości badań stosowano wiele odmian konopi, z wyjątkiem dwóch badań, w których stosowano tylko nabilon, jednego badania, w którym podawano wyłącznie tetrahydrokannabinol (THC), oraz innego badania, w którym stosowano wyłącznie kannabidiol (CBD). Współinterwencje w chorobach współistniejących były dozwolone w sześciu badaniach.

Jak donosimy w naszych włączonych badaniach, konopie podawano jako tabletki nabilonu, doustne kapsułki CBD, doustne płynne spraye CBD, proszek nabilonu rozpuszczony w wodzie lub jako THC rozpuszczony w oliwie z oliwek. Jednak w siedmiu badaniach – nie wspomniano o sposobie podawania marihuany.

Podsumowanie ryzyka stronniczości. Badanie Jetly i wsp. charakteryzowało się niskim ryzykiem, ponieważ spełniało wszystkie kryteria niskiego RoB z wyjątkiem zaślepienia oceniających wyniki. Wszystkie badania obserwacyjne uznano za badania wysokiego ryzyka i żadne z kwalifikujących się badań nie spełniało wszystkich kryteriów niskiego RoB. Najważniejsze obawy dotyczące RoB były związane ze strategiami doboru próby i miarami wyników.

Rekrutacja uczestników była zmienna wśród uwzględnionych badań. W trzech badaniach – uczestnicy zostali zaproszeni za pomocą ankiet internetowych, w których objawy PTSD i wyniki jakości życia mierzono za pomocą kwestionariuszy  o słabych lub nieustalonych właściwościach psychometrycznych i mieli bardzo niskie obserwacje. stawki. W innych badaniach pacjenci byli rekrutowani z populacji weteranów, zakładów karnych, przychodni i programów leczenia konopi indyjskich dla PTSD, lub danych na ich temat zostały wyodrębnione z poprzednich RCT. W dwóch badaniach zastosowano dobór próby bez prawdopodobieństwa. W badaniu Elms i wsp. pacjenci byli rekrutowani z poradni medycyny integracyjnej i psychiatrii. Pacjenci ci generalnie unikali zażywania przepisanych leków psychiatrycznych ze względu na wcześniejsze osobiste przekonania sprzyjające używaniu konopi indyjskich, co mogło prawdopodobnie nasilać efekt placebo. Cameron i in. miał niereprezentatywną próbkę z zakładu poprawczego. Zaobserwowano, że uczestnicy badania uniknęliby sankcji karnych w celu nabycia konopi indyjskich, dlatego autorzy zidentyfikowali tę zachętę do przestrzegania przepisów jako dodatkową korzyść wynikającą z rejestracji do badania. W badaniu Ruglass i wsp. do analizy post hoc rekrutowano tylko pacjentów, którzy otrzymali terapię poznawczo – behawioralną (CBT) z poprzednich badań RCT autorów, a zatem próba nie była początkowo przeznaczona do konkretnego badania skutków konopi stosowanie u pacjentów z PTSD. Ponadto wcześniejsze otrzymanie CBT mogło zakłócić działanie konopi indyjskich u pacjentów z PTSD. Co więcej, trzy badania, które mierzyły objawy PTSD i jakość życia, zawierały kwestionariusze o słabych lub nieustalonych właściwościach psychometrycznych i miały bardzo niski odsetek obserwacji. Sklasyfikowaliśmy wyniki skuteczności na ogólną redukcję objawów PTSD, QOL, niepełnosprawność, funkcje społeczne i RTW.

Podsumowania wyników efektywności są raportowane. Pojedyncze RCT wykazało, że nabilon był istotnie związany z redukcją ogólnych objawów PTSD. Cztery badania obserwacyjne wykazały, że marihuana lecznicza znacząco zmniejszały objawy zespołu stresu pourazowego, podczas gdy jedno badanie obserwacyjne wykazało nieistotny wpływ mariguany na objawy zespołu stresu pourazowego. W dwóch badaniach używanie konopi indyjskich zaostrzało objawy PTSD.

Trzy badania obserwacyjne wykazały, że konopie indyjskie znacząco poprawiają wyniki funkcjonalne, takie jak funkcje społeczne, funkcje rodzinne i jakość życia. Tylko w jednym badaniu odnotowano wpływ marihuany na powrót do pracy. Według Wilkinsona  konopie indyjskie nie miały znaczącego wpływu na powrót do pracy u pacjentów z zespołem stresu pourazowego.

Sklasyfikowaliśmy wyniki tolerancji na skutki niepożądane, odejście z jakiejkolwiek przyczyny, odejście z powodu nieskuteczności konopi indyjskich i odejście z powodu negatywnych skutków. Ogólnie rzecz biorąc, tolerancja marihuany przez pacjentów nie została wyraźnie zgłoszona w włączonych badaniach. W czterech badaniach nie odnotowano działań niepożądanych ani odsetka rezygnacji. W trzech badaniach autorzy zgłaszali działania niepożądane, ale nie informowali o odsetkach rezygnacji. Całkowita tolerancja była zmienna wśród włączonych badań i wahała się od łagodnych działań niepożądanych do pogorszenia objawów. W badaniu Cameron u dwóch pacjentów rozwinęła się psychoza, ale jeden pacjent wznowił używanie konopi indyjskich bez nawrotu psychozy; a inni pacjenci z istniejącą psychozą pozostawali stabilni dzięki lekom przeciwpsychotycznym.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były suchość w ustach i bóle głowy, po których następowały zmiany behawioralne, takie jak pobudzenie psychoaktywne i euforia. W dwóch badaniach działania niepożądane były łagodne i nie powodowały żadnych poważnych konsekwencji ani powikłań.

W tym przeglądzie zbadaliśmy zarówno skuteczność, jak i skutki szkód, takie jak skutki niepożądane, porzucenie z powodu nieskuteczności, skutki niepożądane i odsetek rezygnacji z wszystkich przyczyn związanych z używaniem konopi indyjskich u pacjentów z zespołem stresu pourazowego. W cross-over RCT wykazano, że pacjenci stosujący nabilon mieli istotne zmniejszenie ogólnych objawów PTSD. Jej wielkość próby była bardzo mała i rekrutowała tylko pięciu uczestników w każdym ramieniu. Dane z badań obserwacyjnych wykazały znaczne zmniejszenie ogólnych objawów PTSD i poprawę wyników funkcjonalnych, takich jak jakość życia, funkcje społeczne i funkcje rodziny. Badanie Johnsona wykazali, że używanie konopi indyjskich nie miało znaczącego wpływu na ogólne objawy zespołu stresu pourazowego, co można przypisać jej przekrojowemu projektowi, ponieważ nie można było ocenić związku czasowego. Tylko w jednym badaniu zbadano wpływ konopi na powrót do pracy, ale stwierdzono, że efekt ten nie był znaczący. W większości badań marihuana były dobrze tolerowane bez poważnych działań niepożądanych lub powikłań, chociaż w dwóch badaniach u niewielkiego odsetka pacjentów wystąpiło pogorszenie objawów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w naszym przeglądzie były suchość w ustach, bóle głowy, psychoaktywna euforia i pobudzenie oraz kołatanie serca. Tylko jedno badanie wyraźnie zgłaszane porzucanie z powodu niekorzystnych skutków, nieskuteczności i wszystkich przyczyn rezygnacji związanych z konopiami indyjskimi.

Nasza recenzja ma kilka kluczowych mocnych stron. Na początek utrzymywaliśmy szeroką strategię wyszukiwania, ponieważ szukaliśmy odpowiednich badań z wielu baz danych i nie mieliśmy żadnych ograniczeń językowych. Po drugie, skupiliśmy się zarówno na wynikach ważnych dla pacjenta, takich jak objawy zespołu stresu pourazowego, jak i na wynikach czynnościowych, takich jak funkcja społeczna, jakość życia i powrót do pracy, a także na skutkach szkodliwych, takich jak działania niepożądane, wskaźniki rezygnacji z powodu nieskuteczności i działań niepożądanych , a także wskaźniki rezygnacji ze wszystkich przyczyn. Jednak nasza recenzja miała również kilka ograniczeń. Po pierwsze, odziedziczyliśmy ograniczenia poszczególnych badań, takie jak małe rozmiary próbek i wysokie ryzyko błędu systematycznego. Ponadto jakość włączonych badań była niska ze względu na wysokie ryzyko stronniczości, ponieważ żadne z włączonych badań nie spełniało wszystkich kryteriów niskiego ryzyka stronniczości. Ponadto, lub pacjenci z drugorzędnymi korzyściami z uczestnictwa, takimi jak unikanie kary za używanie medycznej marihuany po włączeniu do badania. Te różnice zmniejszają możliwość uogólniania naszych wyników z powodu błędu selekcji. Trzy badania oceniane wyniki za pomocą miar, które nie zostały wcześniej zwalidowane, co zwiększa ryzyko błędu pomiaru i może dostarczać niewiarygodnych trendów redukcji objawów PTSD i poprawy jakości życia. Wreszcie, większość badań była jednoramiennymi badaniami obserwacyjnymi i nie miała porównawczych. To również pozostawia nam bez odpowiedzi pytanie dotyczące względnej skuteczności marihuany z placebo lub komparatorem. Ze względu na wysokie ryzyko stronniczości i heterogeniczności włączonych badań nie mogliśmy porównać skuteczności konopi indyjskich z grupą kontrolną; dlatego wyniki zostały przedstawione opisowo.

Nasz przegląd jest wyjątkowy na tle innych przeglądów systematycznych, ponieważ poprzednie przeglądy systematyczne miały wąskie strategie wyszukiwania, ograniczenia językowe i obejmowały badania o zmiennych celach, takich jak predykcyjny związek marihuany ze spożyciem alkoholu lub substancji stosowanie u pacjentów z zespołem stresu pourazowego lub badania, w których badano poszczególne objawy, w przeciwieństwie do objawów istotnych dla pacjenta. Skupiając się na szerszym zakresie wyników ważnych dla pacjenta, takich jak ogólne objawy zespołu stresu pourazowego, jakość życia, funkcje społeczne i powrót do pracy, byliśmy w stanie przezwyciężyć to ograniczenie. Większość przeglądów systematycznych skupiała się na korzyściach wynikających z interwencji związanej z medyczną marihuaną, podczas gdy mniej niż 10% przeglądów koncentruje się na badaniu skutków szkód, takich jak tolerancja i skutki niepożądane. W wielu przeglądach systematycznych rzadko zgłaszane są działania niepożądane ze względu na brak wystandaryzowanych metod raportowania. Aby zrozumieć całe leczenie, niezbędna jest wiedza o jego skuteczności i możliwych szkodach, aby zarówno pacjenci, jak i świadczeniodawcy mogli ustalić realistyczne oczekiwania i podejmować świadome decyzje. Wyraźnie poinformowaliśmy również o szkodliwości wyników, takich jak wskaźniki rezygnacji z powodu negatywnych skutków, rezygnacji z powodu nieskuteczności, wskaźniki rezygnacji z wszystkich przyczyn i niekorzystne skutki.

W większości włączonych badań konopie indyjskie podawano w połączeniu z innymi środkami farmakologicznymi, w różnych mocach i różnymi drogami, takimi jak tabletki, aerozole doustne lub w postaci proszku. Czas trwania odpowiedzi na konopie był również zmienny w badaniach. Wcześniej wykazano, że wdychane konopie indyjskie są niezwykle skuteczne w zmniejszaniu objawów zespołu stresu pourazowego, a wyższe dawki wiązały się ze zmniejszonym lękiem i mniejszą częstotliwością natrętnych myśli. Jednak na podstawie danych z włączonych badań nie jest jasne, czy droga podania i siła działania odgrywały znaczącą rolę w leczeniu pacjentów z PTSD. Przyszłe badania powinny zbadać długoterminową skuteczność używania konopi indyjskich oraz możliwy wpływ drogi podania i siły działania w leczeniu PTSD.

Konopie indyjskie wykazały pewien sukces w leczeniu innych stanów psychicznych, takich jak depresja, zaburzenia lękowe i zaburzenia ze spektrum autyzmu. PTSD i depresja mają kilka wspólnych mechanizmów neurochemicznych; dlatego podobne interwencje, w tym SSRI, są często stosowane w leczeniu depresji, zaburzeń lękowych i PTSD. Ponieważ pacjenci cierpiący na zespół stresu pourazowego doświadczają natrętnych myśli, retrospekcji, zaburzeń snu i demonstrują zachowania unikające, objawy te nie tylko przyczyniają się do utrzymywania się zespołu stresu pourazowego, ale także utrudniają leczenie. Przedłużające się stresory i utrzymywanie się objawów powodują zaburzenia w ośrodkowym procesie neurobiologicznym, szczególnie w korze przedczołowej, hipokampie, ciele migdałowatym i zakręcie obręczy, co może prowadzić do koszmarów sennych, zaburzeń snu i niepokoju. Objawy te wpływają na jakość życia pacjentów, ich sprawność funkcjonalną, funkcjonowanie psychospołeczne i zdolność do pracy. Mechanizmy, dzięki którym konopie mogą zmniejszać koszmary senne lub zaburzenia snu, są nieznane. Spekuluje się, że aktywne składniki konopi, takie jak THC i CBD, wzmacniają przetwarzanie pamięci i układy endokannabinoidowe w mózgu, a tym samym zmniejszają zaburzenia snu, koszmary senne i ogólne objawy PTSD. Pacjenci z obniżonymi objawami PTSD i odrętwieniem emocjonalnym mogą doświadczać lepszej jakości życia, funkcjonowania psychospołecznego i zdolności do pracy.

Innym ważnym aspektem używania konopi indyjskich, którego nie mogliśmy zająć się w naszym przeglądzie ze względu na brak dowodów z włączonych badań, był wpływ konopi indyjskich na objawy dysocjacyjne, takie jak depersonalizacja i derealizacja, które można było wydobyć tylko z badań, w których stosowano CAPS. Badacze zainteresowani objawami dysocjacyjnymi powinni rozważyć użycie CAPS zamiast mniej wszechstronnych, choć szybszych narzędzi, takich jak PCL. Ponadto wpływ konopi na reaktywność emocjonalną jest niejasny i może nasilać dysregulację emocjonalną. Chociaż wiadomo, że konopie indyjskie rozregulowują reaktywność emocjonalną i objawy dysocjacyjne pacjenci często wolą używać marihuany jako mechanizmu radzenia sobie w odpowiedzi na depersonalizację doświadczaną podczas ostrego zatrucia konopiami. Chociaż objawy takie jak lęk, zaburzenia snu i koszmary senne mogą ulec poprawie, prawdopodobnie bardziej złożone objawy, takie jak depersonalizacja i derealizacja, mogą się pogorszyć. Dlatego ważne jest, aby zarówno klinicyści, jak i pacjenci byli w pełni świadomi zarówno skuteczności, jak i szkód związanych z używaniem konopi, aby zapobiegać potencjalnym komplikacjom w przyszłości.

W ciągu ostatniej dekady PTSD było częściej wymieniane jako powód, dla którego pacjenci prosili o medyczną marihuanę. Jednak brakuje dowodów na korzyści i szkody związane z używaniem konopi indyjskich u pacjentów z zespołem stresu pourazowego. Obecne dowody dotyczące używania konopi indyjskich w leczeniu zespołu stresu pourazowego są ograniczone i oparte na dowodach niskiej jakości. Dlatego nasze wyniki należy interpretować ostrożnie w kontekście dowodów niskiej jakości ze względu na włączenie badań z małą liczebnością próby, prób nierandomizowanych i błędów systematycznych w strategiach pobierania próbek. Istnieje również wiele ważnych pytań bez odpowiedzi, takich jak potencjał uzależnienia i psychozy w leczeniu PTSD. W oparciu o ograniczone i niskiej jakości dowody, istnieje potrzeba bardziej rygorystycznych RCT z większą liczbą próbek, aby zbadać wszystkie korzyści i szkodliwe skutki przed zleceniem stosowania konopi indyjskich do leczenia.

Bardziej pragmatyczne RCT, które porównują wpływ marihuany z innymi środkami farmakologicznymi lub psychoterapiami oraz z dłuższymi okresami obserwacji, są wymagane do określenia skuteczności marihuany w leczeniu zespołu stresu pourazowego (PTSD) w odniesieniu do różnych wyników ważnych dla pacjenta. Jednak biorąc pod uwagę, że większość badań kwalifikujących się do naszego przeglądu była obserwacyjna, zalecamy następujące sugestie dla przyszłych badań. W ten sposób wyniki badań obserwacyjnych na mniejszych próbach, które często są bardziej wykonalne, mogą nadal pomóc w naukowym zrozumieniu wpływu konopi indyjskich na objawy zespołu stresu pourazowego. Chociaż mogą nie być reprezentatywne dla całej populacji PTSD indywidualnie, systematyczne przeglądy i metaanalizy mogą łączyć ich dane w celu wyciągnięcia wniosków na większą skalę. Na przykład, można rekrutować różne subpopulacje, takie jak osoby z placówek szpitalnych i ambulatoryjnych oraz populacje weteranów. Kolejnym czynnikiem, który należy wziąć pod uwagę podczas rekrutacji z różnych regionów geograficznych, jest legalność konopi. Po legalizacji marihuany następuje zazwyczaj wzrost akceptacji używania konopi. Ponadto badacze mogą poprawić jakość swoich badań, zatrudniając ślepych oceniających, zapewniając szkolenie w zakresie oceny i upewniając się, że leczenie jest przeprowadzane zgodnie z planem, aby zminimalizować skażenie. Ponadto w przyszłych badaniach wykorzystujących wywiady jako metodę zbierania danych zachęca się do stosowania ustrukturyzowanego wywiadu klinicznego dla DSM, który jest złotym standardem dla wywiadów diagnostycznych. Również badania z wykorzystaniem metod samoopisowych mogą wybrać Skalę-Self-Raport Objawów PTSD i Skalę Diagnostyczną PTSD.

Konieczne jest, aby przyszłe badania zbadały wpływ różnych preparatów z konopi indyjskich, metod podawania, dawek i częstotliwości stosowania w leczeniu PTSD. Metodologia badań musi być ściśle stosowana, aby można było trafnie wyciągać wnioski dotyczące zastosowania terapeutycznego. Na przykład rodzaj podawanej marihuany musi być spójny wśród wszystkich uczestników. Ostatecznie, chociaż dostępna literatura daje nadzieję na stosowanie konopi indyjskich w leczeniu zespołu stresu pourazowego, konieczne są dalsze badania wyższej jakości, aby lepiej informować wytyczne kliniczne

Dowody niskiej jakości, pochodzące głównie z jednoramiennych badań obserwacyjnych, wykazały, że konopie indyjskie były istotnie związane z redukcją ogólnych objawów PTSD, poprawą jakości życia i ogólnego funkcjonowania, ale nie z powrotem do pracy. Pojedyncze cross-over RCT wykazało, że nabilon był istotnie związany z redukcją ogólnych objawów PTSD. Ogólnie konopie były dobrze tolerowane. Wskaźniki rezygnacji z powodu działań niepożądanych, nieskuteczności i rezygnacji ze wszystkich przyczyn nie były konsekwentnie zgłaszane wśród włączonych badań. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były suchość w ustach, bóle głowy i pobudzenie. Ponieważ obecne dowody opierają się na jednoramiennych badaniach obserwacyjnych niskiej jakości na małych próbach,

Używanie marihuany wśród pacjentów z zaburzeniami psychotycznymi

W szybko zmieniającym się krajobrazie prawnym używanie konopi indyjskich w Stanach Zjednoczonych stało się w ciągu ostatnich kilku lat coraz bardziej powszechne. Istnieją mocne dowody sugerujące, że przewlekłe i wczesne zażywanie cannabis zwiększa ryzyko rozwoju zaburzeń psychotycznych, a istnieją przynajmniej umiarkowane dowody sugerujące, że ciągłe zażywanie konopi indyjskich przez osoby z zaburzeniami psychotycznymi pogarsza wyniki kliniczne (np. zmniejszone przestrzeganie zaleceń psychiatrycznych, częstsze hospitalizacje psychiatryczne). W tym artykule przeglądowym przedstawiamy ukierunkowany, klinicznie zorientowany przegląd epidemiologii i charakterystyki używania konopi indyjskich wśród osób z pierwszym epizodem psychozy; ocena używania konopi indyjskich; oraz sposoby leczenia, skupiające się na interwencjach behawioralnych odpowiednich dla placówek podstawowej opieki ambulatoryjnej.

Używanie marihuany medycznej jest powszechne wśród osób z psychozą. W metaanalizie 35 badań wśród 6321 pacjentów z psychozą pierwszego epizodu (FEP) 33,7% poparło używanie konopi indyjskich. Podobnie 30,7% (n = 124/404) pacjentów ambulatoryjnych, u których FEP zaaprobowało używanie konopi indyjskich w ciągu ostatniego miesiąca, a 34,7% spełniło kryteria nadużywania lub uzależnienia od konopi indyjskich w ciągu życia. Tutaj dokonujemy przeglądu skutków używania konopi indyjskich, motywacji do używania i leczenia. Używamy terminu „psychoza” w odniesieniu do szeregu zaburzeń, takich jak schizofrenia, zaburzenie schizoafektywne i nieokreślone zaburzenia psychotyczne.

Efekty używania leczniczej marihuany

Badania epidemiologiczne sugerują, że wczesne i intensywne używanie marihuany zwiększa ryzyko rozwoju psychozy, a intensywne używanie jest skorelowane z wyższym ryzykiem schizofrenii. Dowody potwierdzające to powiązanie, alternatywne modele wyjaśniające oraz potencjalne mechanizmy neuronalne leżące u podstaw tego powiązania zostały omówione w innym miejscu. Po psychozie inicjacja lub dalsze używanie konopi wiąże się z gorszymi wynikami. Na przykład w niedawnej metaanalizie 24 badań obejmujących 16 565 pacjentów porównano wyniki kliniczne pacjentów, którzy używali konopi indyjskich i nie używali ich przez okres od 0,5 do 13 lat: pacjenci, którzy nadal używali konopi indyjskich, w porównaniu z tymi, którzy nigdy nie używali konopi indyjskich lub zaprzestali ich używania, miał więcej nawrotów psychozy; osoby, które nadal zażywały konopie indyjskie, miały również dłuższe hospitalizacje w porównaniu z osobami, które nie stosowały tego narkotyku.  Wśród młodych dorosłych z niedawnym początkiem psychozy osoby, które jednocześnie zażywały substancje psychoaktywne, w tym konopie indyjskie, były bardziej narażone na niedawne zaangażowanie prawne. Co ciekawe, pacjenci z psychozą, którzy używają konopi indyjskich, w porównaniu z osobami nieużywającymi, mogą mieć niższy wskaźnik masy ciała i całkowity poziom cholesterolu.

Biorąc pod uwagę, że używanie marihuany wiąże się ze zmniejszonym przestrzeganiem leków przeciwpsychotycznych, prawdopodobne jest, że to zmniejszone przestrzeganie przyczynia się do negatywnych skutków. Jednak związki między dalszym stosowaniem a wynikami leczenia utrzymują się lub ulegają osłabieniu w przypadku kontrolowania podawania leków przeciwpsychotycznych13 lub przestrzegania zaleceń. Podobnie związek ten pozostaje istotny po kontrolowaniu używania nielegalnych substancji innych niż konopie indyjskie.

Ponadto pacjenci z psychozą, którzy codziennie zażywają cannabis lub stosują silnie skoncentrowane formy konopi, wykazują gorsze wyniki (np. więcej nawrotów) w porównaniu z osobami nieużywającymi i rzadziej zażywającymi, a ryzyko nawrotu jest najwyższe w okresy aktywnego używania konopi indyjskich. Wyniki niedawnego wieloośrodkowego badania wśród pacjentów z FEP sugerują, że usunięcie marihuany o dużej sile działania (tetrahydrokannabinol [THC] ≥ 10%) może zapobiec około 12% pacjentów z FEB i do 50% w jednym miejscu. Co więcej, wśród pacjentów z FEP objętych skoordynowaną opieką specjalistyczną, ci z uporczywym używaniem konopi indyjskich (w porównaniu z pacjentami nieużywającymi konopi indyjskich) wykazywali gorsze objawy psychiczne i wyższy wskaźnik samobójstw, gwałtownych myśli i problemów prawnych na początku badania, a gorsze objawy na 1 -rok obserwacji. Ciągłe monitorowanie trendów psychoz ma kluczowe znaczenie, ponieważ stężenie THC w konopiach wzrasta i wzrasta legalizacja stanowa.

Zrozumienie, dlaczego osoby z psychozą używają marihuany, jest kluczowym elementem w opracowywaniu skutecznych wspólnych planów leczenia. Wyniki z 2 przeglądów systematycznych 22,23 sugerują , że motywacje do używania konopi indyjskich obejmują wzmocnienie pozytywnego afektu, złagodzenie negatywnego afektu, poprawę dobrostanu społecznego oraz ustąpienie pozytywnych objawów psychotycznych i skutków ubocznych leków.

Samo rozpoznanie negatywnych konsekwencji może nie zapewnić wystarczającej motywacji do zaprzestania. Na przykład badanie jakościowe wykazało, że ponad połowa pacjentów hospitalizowanych ze schizofrenią uważa, że ​​konopie indyjskie „pogarszają twoją chorobę psychiczną”; jednak 40% do 70% jednocześnie opowiedziało się za korzystnymi wynikami używania konopi indyjskich (np. zmniejszenie napięcia, poprawa nastroju). Wyniki te sugerują, że interwencje ograniczone do psychoedukacji mogą być nieskuteczne.

Krótkie skale mogą służyć do oceny nasilenia problemu i motywacji do ograniczenia używania. Obejmują one 5-punktową Skalę Nasilenia Uzależnienia, 8-punktowy Zrewidowany Test Identyfikacji Zaburzeń Zażywania Konopi (CUDIT-R), oraz 6-punktowy Test Przesiewowy nadużycia Konopi. W każdym z nich czułość, swoistość i zdolność predykcyjna do identyfikacji zaburzenia używania konopi indyjskich (CUD) są ogólnie akceptowalne. Skale te można łączyć z wywiadami klinicznymi w celu oceny nasilenia używania konopi indyjskich i śledzenia wyników leczenia. Podobnie, ponieważ odróżnienie skutków przewlekłego używania konopi indyjskich od psychoz niezwiązanych z substancją jest wyzwaniem, standaryzowane instrumenty, takie jak CUDIT-R i Cannabis Abuse Screening Test mogą pomóc w wyodrębnieniu objawów problemowego używania. Ponadto ustrukturyzowane miary przypominania o używaniu konopi indyjskich, takie jak Timeline Follow-Back, wykazują wysoki poziom zgodności z testami biologicznymi (87% w niedawnej metaanalizie).

Ostatnio Sami zaproponowali Cannabis Psychosis Score, który składa się z 5 domen: wytrwałość (nigdy nie używany, nigdy nie używany lub zgłoszone lub potwierdzone badaniem moczu w ciągu ostatnich 30 dni); nadużycie (brak nadużywania konopi indyjskich przez całe życie, nadużywanie konopi indyjskich przez całe życie, uzależnienie od konopi przez całe życie); wiek przy pierwszym użyciu (nigdy, ≥ 17 lat, ≤ 16 lat); pieniądze wydawane tygodniowo (7 kategorii w funtach brytyjskich); oraz punktacja mocy (brak lub eksperymentalne użycie, niska, wysoka lub „skunk”). Każdy zakres punktacji domeny wynosi od 0 do 2, a całkowity wynik waha się od 0 do 10, przy czym wyższe wyniki sugerują większe użycie konopi indyjskich w domenach związanych z ryzykiem psychozy. Zalety tego podejścia obejmują ocenę multimodalną (np. różne formy samoopisu i toksykologii moczu) oraz konsolidację zachowań związanych z używaniem medycznej marihuany, które są istotne dla psychozy. Potencjalnym ograniczeniem w stosowaniu tego narzędzia jest to, że dostawcy mogą nie mieć łatwego dostępu do informacji wymaganych do oceny każdej domeny. Niezależnie od wybranego narzędzia oceny używania konopi indyjskich, dostawcy powinni również oceniać postrzeganie przez pacjentów tego, w jaki sposób konopie indyjskie mogą powodować problemy i co motywuje do ograniczenia używania.

National Institute on Drug Abuse zaleca 3 behawioralne metody leczenia CUD: wywiad motywacyjny (MI), określany również jako terapia wzmacniająca motywację, terapia poznawczo-behawioralna (CBT); i zarządzanie awaryjne (CM). Wyniki przeglądu Cochrane randomizowanych kontrolowanych badań (RCT) dotyczących psychospołecznych terapii CUD sugerowały, że CBT, terapia wzmacniająca motywację i ich łączne stosowanie, w porównaniu z nieaktywną grupą kontrolną, prowadziły do ​​znaczącego, krótkoterminowego ) zmniejsza się używanie konopi indyjskich i stopień uzależnienia. Jednak badania uwzględnione w tej metaanalizie były niejednorodne pod względem doboru uczestników, ustawienia leczenia, intensywności interwencji i czasu trwania obserwacji. Niewiele badań wykazało skuteczność w ciągu ostatnich 9 miesięcy; ogólny wskaźnik abstynencji był niski, a wiele badań nie wykazało istotnych różnic między grupami interwencyjnymi i kontrolnymi.

Dowody szczególnie wśród osób z psychozą i CUD są niespójne. Najbardziej kompleksowy przegląd tego tematu do tej pory ujawnia, że ​​nieliczne RCT interwencji behawioralnych w tej populacji wykazują brak lub łagodny i ograniczony w czasie (tj. < 6 miesięcy) wpływ MI, CBT, CM lub jakiejkolwiek kombinacji modalności na używanie konopi. Ponadto w badaniu z randomizacją porównującym MI i CBT plus opieka standardowa z samą opieką standardową wśród pacjentów z zaburzeniami ze spektrum psychotycznego (N = 327) nie wykazano poprawy częstości hospitalizacji, nawrotów, objawów psychotycznych, funkcjonowania lub samookaleczeń w kohorta interwencyjna; jednak kohorta interwencyjna była zgłaszana przy użyciu mniejszej ilości substancji dziennie w roku po terapii. W innym pragmatycznym, wieloośrodkowym badaniu RCT porównującym CM z psychoedukacją w porównaniu z samą psychoedukacją wśród pacjentów z FEP i regularnym używaniem konopi indyjskich (N = 551), grupy nie wykazały istotnej różnicy w czasie w stosunku do ostrej opieki psychiatrycznej, a interwencja nie była opłacalna. Niemniej jednak, gdy stosuje się podejścia behawioralne, adaptacje dla osób z psychozą obejmują uproszczenie pytań otwartych, udoskonalenie umiejętności słuchania refleksyjnego, zwiększenie nacisku na afirmacje i zintegrowanie zagadnień psychiatrycznych z spersonalizowaną informacją zwrotną.

Zalecane jest ustrukturyzowane podejście polegające na wspólnym opracowaniu wspólnego sformułowania w celu zrozumienia objawów psychozy, normalizacji doświadczeń psychotycznych w celu zmniejszenia stygmatyzacji i skupienia się na redukcji stresu, a nie na zmianie objawów. Budowanie umiejętności koncentruje się na radzeniu sobie z głosami, badaniu dowodów na nietypowe i niepokojące przekonania oraz rozwiązywaniu negatywnych objawów. Może to być skuteczne w poprawie objawów i funkcjonowania.

Połączone MI i CBT mogą być bardziej skuteczne niż każda interwencja pojedyncza. MI może być skuteczny w przypadku pacjentów doświadczających problemów z substancjami, ale wyrażających niewielką chęć lub motywację do ograniczenia używania. Biorąc pod uwagę niskie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z interwencjami behawioralnymi, klinicyści mogą stosować te metody indywidualnie dla każdego przypadku, kierując się preferencjami pacjenta i odpowiedzią na leczenie.

Poza określonymi modalnościami behawioralnymi, o ile to możliwe, współwystępujące psychozy i używanie konopi powinny być leczone jednocześnie. W badaniu RCT porównującym zintegrowane leczenie podwójnej diagnozy (IDDT) z leczeniem zwykłym wśród pacjentów ze schizofrenią i zaburzeniami związanymi z używaniem substancji (60%-71% CUD), pacjenci przydzieleni losowo do IDDT wykazali znaczne zmniejszenie spożycia alkoholu i narkotyków, poprawę w wielu dziedzinach psychiatrii oraz poprawa jakości życia i funkcjonowania psychospołecznego. Badania w podobny sposób wspierają wdrożenie modelu skoordynowanej opieki specjalistycznej (CSC), zespołowego, multimodalnego, multidyscyplinarnego podejścia do zaspokajania potrzeb pacjentów z psychozą pierwszego początku; CSC obejmuje kojarzenie pacjentów z dedykowanym trenerem odzyskiwania, który zapewnia trening umiejętności, leczenie uzależnień i psychoedukację rodzinną.

Agencja ds. Żywności i Leków nie zatwierdziła żadnego konkretnego leku do leczenia CUD. Wstępne dowody z RCT sugerują, że terapeutyczna rola N-acetylocysteiny, gabapentyny i naltreksonu, a także agonistów receptora kannabinoidowego typu 1, nabilonu i nabiksimoli (niedostępne w Stanach Zjednoczonych) w leczeniu CUD, może odgrywać rolę terapeutyczną. Jednak większość badań z randomizacją dotyczących środków farmakologicznych stosowanych w leczeniu CUD skupiała się na łagodzeniu objawów odstawienia, trwają stosunkowo krótko i nie dostarczają informacji na temat długotrwałej abstynencji od konopi indyjskich. Ponadto obecnie nie ma dostępnych danych, które mogłyby kierować doborem leków wśród pacjentów z psychozą i CUD.

Niedawny przegląd systematyczny 22 badań dotyczących leczenia przeciwpsychotycznego psychozy i współistniejącego nadużywania konopi indyjskich sugerował brak istotnych różnic między haloperidolem, klozapiną, risperidonem, olanzapiną, zyprazydonem i kwetiapiną w zmniejszaniu objawów psychotycznych lub ograniczaniu używania konopi indyjskich. Wstępne dowody z małych, krótkoterminowych badań sugerują, że klozapina może mieć przewagę nad innymi lekami przeciwpsychotycznymi w leczeniu objawów psychotycznych i używania/głodu konopi indyjskich wśród pacjentów z psychozą, jednak wyniki te czekają na potwierdzenie w większych i długoterminowych badaniach.

Kannabidiol (CBD), kannabinoid, który nie powoduje euforycznego „haju” związanego z THC, jest potencjalnym sposobem leczenia psychozy. Wstępne dane z RCT sugerują, że CBD w monoterapii lub jako strategia wspomagania konwencjonalnych leków przeciwpsychotycznych  może zmniejszać objawy pozytywne i poprawiać funkcje poznawcze. Jednak inne badania nie wykazały żadnego korzystnego wpływu dodania CBD do schematu leczenia przeciwpsychotycznego. Potrzebne są dane z dobrze zaprojektowanych RCT, zanim CBD będzie można zalecić w leczeniu psychozy. Warto zauważyć, że wysokie dawki CBD stosowane w badaniach klinicznych zazwyczaj nie są osiągalne za pomocą niefarmaceutycznych preparatów CBD z aptek społecznościowych. Co więcej, żadne opublikowane badania CBD w leczeniu psychozy nie zostały specjalnie przetestowane u pacjentów ze współwystępującymi zaburzeniami używania substancji, pomimo stosunkowo wysokiego odsetka zaburzeń używania konopi indyjskich i innych niż konopie indyjskie w FEP.

Rozważając podejścia terapeutyczne, niektórzy autorzy sugerowali, że pacjenci z zaburzeniami psychotycznymi, którzy używają i nie używają konopi indyjskich, mogą stanowić co najmniej 2 odrębne grupy w oparciu o dowody z neuroobrazowania i badań neurochemicznych tych populacji. Udoskonalenie i zastosowanie tych odkryć może poprawić precyzję i skuteczność terapii, które teoretycznie mogą być dostosowane do unikalnych profili neurobiologicznych pacjentów w oparciu o ich wzorce używania konopi indyjskich.

Niezależnie od wybranego schematu farmakologicznego, klinicyści powinni przestrzegać wytycznych dobrej praktyki leczenia farmakologicznego współwystępujących zaburzeń psychotycznych i związanych z używaniem substancji psychoaktywnych. W szczególności należy uprościć schematy leczenia, aby promować przestrzeganie zaleceń i zmniejszyć obciążenie działaniami niepożądanymi; Należy rozważyć stosowanie leków przeciwpsychotycznych o długotrwałym działaniu do wstrzykiwań i narzędzi do organizacji leków (np. przypomnień w aplikacji, organizatorów pigułek) oraz zachęcać do zaangażowania opiekunów i kierowników przypadków.

Nawet biorąc pod uwagę niespójne wyniki interwencji behawioralnych związanych z używaniem konopi indyjskich wśród pacjentów z psychozą i brak skutecznych interwencji farmakologicznych, można mieć nadzieję. Praca Rebgetza udokumentowała naturalny powrót do zdrowia po użyciu konopi indyjskich wśród pacjentów z psychozą; uczestnicy badania wymienili świadomość negatywnego wpływu używania substancji psychoaktywnych i silne wsparcie społeczne jako czynniki, które doprowadziły do ​​ich trwałej abstynencji od konopi indyjskich. Podobnie, wśród kohorty pacjentów ze schizofrenią i współwystępującymi zaburzeniami używania substancji psychoaktywnych (N = 130) obserwowanej przez 10 lat, 62,5% aktywnie osiągało remisję od nadużywania substancji.

Używanie konopi indyjskich jest powszechne i problematyczne wśród osób z psychozą. Szczególnie wśród nastolatków i młodych dorosłych jest częstym czynnikiem komplikującym leczenie schizofrenii i wczesnych epizodów psychotycznych. Psychiatrzy powinni oceniać używanie konopi, pytając o częstotliwość używania i używania produktów z konopi o dużej sile działania, co może być szczególnie ryzykowne. Dostępne są krótkie skale ułatwiające ocenę. Żadne konkretne leki nie wykazały konsekwentnie skuteczności w ograniczaniu stosowania. Jednak podejścia behawioralne, w tym MI i CBT, mają coraz większą bazę dowodową i można je skutecznie zintegrować z postępowaniem klinicznym. Chociaż nie ma silnie wspieranej interwencji dla osób zażywających konopie indyjskie i psychozy, IDDT i CSC wiążą się ze zmniejszonym używaniem substancji i objawami psychicznymi,

Marihuana medyczna, cudowny lek o wielowartościowej użyteczności terapeutycznej: dowody przedkliniczne i kliniczne

Cannabis sativa L. to jednoroczna dwupienna roślina zielna, która po raz pierwszy została wyhodowana przez rolnicze społeczności ludzkie w Azji. Z biegiem czasu różne części rośliny, takie jak liść, kwiat i nasiona, były wykorzystywane zarówno do celów rekreacyjnych, jak i terapeutycznych. Główne składniki chemiczne Cannabis sativasą określane jako kannabinoidy, wśród których kluczowym składnikiem psychoaktywnym jest Δ-9-tetrahydrokannabinol i kannabidiol (CBD) jako aktywny składnik niepsychotyczny. Po przeprowadzeniu obszernego przeglądu literatury stwierdzono, że konopie indyjskie były szeroko badane pod kątem wielu zaburzeń. Całkiem niedawno czysty preparat CBD o nazwie Epidiolex otrzymał zieloną flagę zarówno od amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków, jak i Administracji ds. Przeciwdziałania Lekom (Drug Enforcement Administration) za 2 rzadkie typy padaczki. Położyło to kamień milowy w badaniach nad medyczną marihuaną. Celem niniejszego przeglądu jest przedstawienie podstawowej i obszernej oceny, od przeszłości do teraźniejszości, etnologicznych, roślinnych, chemicznych, farmakologicznych i prawnych aspektów C. sativa. Co więcej, ten przegląd rozważa dowody uzyskane w badaniach składników konopi na Alzheimera, Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne, stwardnienie rozsiane, wymioty, epilepsję, przewlekły ból i raka jako środek cytotoksyczny, jak również terapię paliatywną. Ocenę w tym badaniu przeprowadzono poprzez obszerny przegląd szczegółowych informacji z badań dotyczących historycznego znaczenia, aspektów etnofarmakologicznych i podstaw prawnych C. sativa z obszernej literatury dostępnej w naukowych bazach danych, z wizją dalszych badań farmaceutycznych w celu zbadania jej całkowitego potencjału jako środek terapeutyczny.

Konopie indyjskie, których początki sięgają Azji Środkowej, są jednym z najbardziej tradycyjnych leków psychotropowych dla ludzi. Trudno ustalić, kiedy zaczął być używany przez ludzkość, ponieważ był używany na długo przed pierwszymi pisemnymi dowodami. Zgadzając się z rewelacjami archeologicznymi, była znana w Chinach co najmniej od neolitu, około 4000 lat p.n.e.. Najbardziej znaną formą rośliny konopi jest marihuana i haszysz. Marihuana to meksykański termin, który początkowo przypisywano tanim tytoniom, ale dziś odnosi się do suszonych liści i kwiatów rośliny konopi. Haszysz, arabska nazwa konopi indyjskich, to żywica żywiczna rośliny. Od setek lat konopie indyjskie były wykorzystywane jako źródło błonnika, żywności, oleju oraz do celów religijnych, rekreacyjnych i terapeutycznych. Zawiera różne mieszaniny substancji strukturalnie czynnych, m.in. kannabinoidy, terpenoidy, flawonoidy i alkaloidy. Główną psychoaktywną substancją chemiczną konopi jest delta-9-tetrahydrokannabinol (THC), powszechnie znany jako THC. Różne inne kannabinoidy obejmują delta-8-THC, kannabinol, kannabidiol (CBD), kannabicyklol, kannabichromen i kannabigerol; jednak są one dostępne w niewielkich ilościach i nie mają znaczącej aktywności psychotropowej w porównaniu z THC. Obecnie kannabinoidy są stosowane w leczeniu objawowym, ale istnieją dowody na to, że mogą być stosowane w celu spowolnienia postępu chorób neurodegeneracyjnych. Co więcej, kannabinoidy, zwłaszcza CBD, opóźniają proliferację komórek raka piersi, podczas gdy THC opóźnia wzrost glejaka wielopostaciowego u zwierząt. Modele i pilotażowe badanie kliniczne wykazały, że hamuje proliferację komórek nowotworowych i ma dowody na inne nowotwory, takie jak rak prostaty, płuc i krwi. Inne stany kliniczne, takie jak nudności, jaskra, przewlekły ból, stan zapalny, stwardnienie rozsiane i padaczka, wykazały ulgę lub poprawę po zastosowaniu marihuany medycznej. Pomimo kontrowersyjnej dyskusji na temat jej medycznego zastosowania, marihuana bez recepty może prowadzić do uzależnienia. Jego stosowanie w okresie dojrzewania może wpływać na rozwój umysłowy, a regularne stosowanie może również prowadzić do wysokiego ryzyka lęku i depresji, zwłaszcza u osób z podatnością genetyczną.

Ekstrakty z konopi zawierają kilka aktywnych związków zwanych kannabinoidami. Wśród nich najpopularniejsze to THC, jego prekursor CBD i kannabinol. CBD nie ma zdolności psychoaktywnych, ale ma inne wskazania medyczne, takie jak działanie przeciwdrgawkowe i działanie przeciwnowotworowe. Kannabinoidy są wysoce lipofilowymi związkami i początkowo uważano, że po prostu dyfundują przez błonę komórkową. Jednak w 1988 roku zastosowanie nasyconego wiązania o wysokim powinowactwie miareczkowanych kannabinoidów w homogenizowanym mózgu szczura doprowadziło do odkrycia receptorów kannabinoidowych. Są one obecnie określane jako receptory CB, które zostały dalej sklasyfikowane jako CB1 i CB2. CB1 zidentyfikowano głównie w ośrodkowym układzie nerwowym, podczas gdy CB2 zidentyfikowano następnie w tkance obwodowej. Ponieważ odkryto, że obfitość CB1 występuje w OUN, wiadomo, że ma ona wpływ na koordynację ruchową i przetwarzanie pamięci krótkotrwałej, podczas gdy CB2 jest wyrażana głównie w leukocytach i wykorzystywana do rozwoju krwiotwórczego. Odkrycie receptorów kannabinoidowych doprowadziło do poszukiwania przekaźników endogennych. W 1992 roku za pomocą radioznakowanych ekstraktów z mózgu świni zidentyfikowano pierwszego endogennego mediatora, N-arachidonoiloetanoloamid. Kilka lat później zidentyfikowano drugi endokannabinoid, 2-arachidonoiloglicerol, a ostatnio odkryto 3 endokannabinoidy o selektywności względem CB1 i CB2. Dobrze znane endokannabinoidy to anandamid i 2-arachidonoiloglicerol, które pełnią wiele ról, w tym działają jako „wsteczny” mediator przekazujący dane z neuronów postsynaptycznych do presynaptycznych. THC i CBD są najobficiej występującymi kannabinoidami, które są obecnie badane naukowo. Syntetyczna wersja THC, Marinol (dronabinol), jest dostępna na receptę. Opracowanym nowszym syntetycznym THC był Cesamet (nabilon) na nudności i wymioty.

Dlatego też niniejszy przegląd ma na celu wypełnienie jako narzędzie edukacyjne odpowiednimi dowodami na temat korzyści, jakie terapeutyczna marihuana może zaoferować. Ta informacja jest przede wszystkim istotna, ponieważ bardzo niedawno, w lipcu 2018 r., produkt na bazie konopi na padaczkę został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (US FDA). Tutaj przedstawiamy zarys historii marihuany w tradycyjnym systemie medycyny, fundamentalnej nauki stojącej za konopiami indyjskimi i ramami endokannabinoidowymi, jej dowodów jako środka terapeutycznego w chorobie Alzheimera, epilepsji, przewlekłego bólu i badań nad rakiem oraz wraz z ich mechanizmem molekularnym i aspekty prawne.

Ponadto, aby zidentyfikować terapeutyczne działanie konopi, przeszukaliśmy literaturę w bazach danych, takich jak PubMed i Google Scholar, i nie było ograniczeń co do okresu. Następujące hasła wyszukiwania lub słowa kluczowe zostały użyte osobno lub w połączeniu: „konopie indyjskie”, „kannabinoidy”, „farmakoterapeutyki”, „kannabidiol”, „alzheimer”, „padaczka”, „rak”, „wymioty”, „przewlekły ból” „Stwardnienie zanikowe boczne” i „stwardnienie rozsiane”. Przeszukiwanie literatury ograniczyło się do badań opublikowanych w języku angielskim. Uwzględniono artykuły przeddrukowane, badania kliniczne, badania przedkliniczne, metaanalizy, przeglądy systematyczne i przeglądy opisowe, a te artykuły, które nie mają odpowiednich informacji, zostały wykluczone.

Historia marihuany

Roślinny środek botaniczny, konopie indyjskie, ma swoje pierwsze dowody w starożytnym świecie. Pierwsze dowody sięgają 5000 lat do dzisiejszej Rumunii. Kolejny dowód na obecność THC w popiele około 400 rne, wskazujący na pewien okres jego medycznego zastosowania.  Około 1000 roku p.n.e. napój marihuany zmieszany z mlekiem, Bhang, był używany w Indiach jako środek znieczulający i przeciwflegmatyczny. Chiński tekst medyczny (1578 ne) (Bencao Gangmu Materia Medica, Li Shizhen) opisuje użycie konopi do leczenia wymiotów, pasożytniczych zakażeń i krwotoków. Pionierzy z Jamestown sprowadzili fabrykę marihuany, zwykle znaną jako konopie, do Ameryki Północnej w 1611 roku i przez cały czas włókno konopne było ważnym towarem eksportowym. Wielki brytyjski zielarz Nicholas Culpeper (1616–1654) napisał w swojej książce The English Physician (sic), że marihuana wyciąga „rozwiązane stany zapalne w głowie… ułatwia agonię dny moczanowej… Węzły w stawach (i) udręki Ścięgna i biodra”. Preparaty Culpepera najprawdopodobniej miały niewielką aktywność psychoaktywną, ponieważ lokalne konopie indyjskie opracowane na północnych szerokościach geograficznych mają ogólnie niską zawartość THC.

W XIX i na początku XX wieku w USA marihuana była szeroko stosowana jako opatentowany lek i pojawiła się w amerykańskiej farmakopei w 1850 roku. Ustawa o podatku od marihuany weszła w życie w 1937 roku, nakładając federalne ograniczenia na sprzedaż i używanie marihuany. Po tym akcie farmakopea amerykańska zrzuciła konopie indyjskie w 1942 r., a kary prawne weszły w życie w 1951 i 1956 r.. Kalifornia, w 1996 roku, stała się pierwszym stanem, który zalegalizował konopie indyjskie pod nadzorem medycznym zgodnie z ustawą o współczuciu. Do tej pory 9 stanów zalegalizowało rekreacyjną marihuanę, a 29 stanów zalegalizowało marihuanę medyczną z innymi częściami świata.

Choroba Alzheimera i medyczna marihuana

Według WHO choroba Alzheimera (AD) jest obrazowana przez dynamiczny spadek funkcji psychologicznych. Promocja AD jest hojnie rozszerzona wśród osób w wieku 65 lat lub więcej, z dynamicznym spadkiem pamięci, myślenia, języka i zdolności uczenia się. Promowanie AD powinno być oddzielone od zwykłego, związanego z wiekiem spadku funkcji poznawczych, który jest stopniowo powolny i związany z mniejszą niesprawnością. Choroba często zaczyna się od łagodnych objawów, a kończy na poważnym uszkodzeniu mózgu. Według stowarzyszenia Alzheimera 1 na 10 osób w wieku powyżej 65 lat cierpi na demencję typu Alzheimera, a ryzyko jej wystąpienia wzrasta wraz z wiekiem. Jednym z głównych czynników progresji choroby Alzheimera jest nagromadzenie białek beta-amyloidowych u pacjenta. Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne na Uniwersytecie w Toronto sugerowało, że nabilon, syntetyczny kannabinoid, był skuteczny w leczeniu pobudzenia i innych behawioralnych objawów choroby Alzheimera. Medyczny olej z konopi indyjskich zawierający THC jako dodatek prowadzi do znacznego zmniejszenia objawów neurobehawioralnych, takich jak urojenia, pobudzenie/agresja, drażliwość, apatia, sen i niepokój opiekuna. Medyczna marihuana może pomóc w zapobieganiu lub opóźnianiu wystąpienia choroby Alzheimera i spowolnieniu jej progresji. Ponadto THC kompetycyjnie hamuje związek acetylocholinoesterazę i dodatkowo zapobiega agregacji amyloidu β-peptydu aktywowanego przez acetylocholinoesterazę, kluczowego markera neurotycznego choroby Alzheimera. W porównaniu z obecnymi lekami zalecanymi w leczeniu choroby Alzheimera, THC jest imponująco dominującym inhibitorem agregacji peptydów beta amyloidu. Pobudzenie nocne było jednym z głównych objawów ciężkiej demencji i stało się głównym problemem opiekunów. W otwartym badaniu pilotażowym 6 pacjentów z ciężkim otępieniem leczono dronabinolem, czystym izomerem THC, przez 2 tygodnie. Badanie to sugeruje, że dronabinol może zmniejszać nocne pobudzenie i aktywność motoryczną u pacjentów z ekstremalną demencją. Stwarza więc wrażenie, że dronabinol może być bezpieczną, nową alternatywą leczenia zaburzeń behawioralnych i okołodobowych w otępieniu. Leczenie dronabinolem zmniejszyło powagę zaburzonego zachowania. Działania niepożądane obserwowano częściej w przypadku leczenia dronabinolem w porównaniu z placebo, działania niepożądane obejmowały euforię, senność i zmęczenie, ale nie wymagały przerwania terapii. Wyniki te pokazały, że dronabinol jest obiecującym nowym środkiem terapeutycznym, który może mieć znaczenie w leczeniu anoreksji, podobnie jak w poprawie zaburzeń zachowania u pacjentów z AD. Agonista receptora kannabinoidowego, anandamid i eter noladynowy, hamują peptyd amyloidowy, który jest odpowiedzialny za zmiany neurodegeneracyjne w chorobie Alzheimera. W bardzo niskich stężeniach nanomolarny, anandamidowy i noladinowy eter wykazywały zależne od stężenia hamowanie toksyczności peptydu A. Zaburzenia behawioralne u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Alzheimera mają istotny efekt terapeutyczny przy stosowaniu dronabinolu i być może innych kannabinoidów, dlatego zasługują na dalsze badania, aby ożywić życie pacjentów z ciężką demencją i wspomóc opiekunów. Proponowany mechanizm molekularny CBD w AD.

Choroba Parkinsona i marihuana medyczna

Choroba Parkinsona (PD) jest drugą najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną, której liczba znacznie wzrasta. Od 1990 roku (ponad 26 lat) liczba osób z chP podwoiła się do ponad 6 milionów na całym świecie i stwierdzono, że częściej dotyka ona mężczyzn niż kobiety. PD identyfikuje się na podstawie obecności TNF-α, ILs i innych mediatorów stanu zapalnego w płynach mózgowo-rdzeniowych, a także w istocie czarnej pars compacta pacjentów z ChP. Obecność mediatorów stanu zapalnego może przewlekle zwiększać reaktywne formy tlenu, odgrywając rolę w progresji choroby. Badanie wykazało neuroprotekcyjne działanie CBD na modelu zwierzęcym, w którym podawanie CBD przez 2 tygodnie chroniło wiązkę medycznego przodomózgowia przed toksycznością 6-hydroksydopaminy. Co więcej, ochronne działanie CBD przed atrofią prążkowia wywołaną kwasem 3-nitropropionowym in vivo potwierdziło jego działanie terapeutyczne. Otwarte badanie pilotażowe z udziałem 6 pacjentów ambulatoryjnych z chorobą Parkinsona otrzymało również elastyczną dawkę CBD (150 mg/dzień) przez 4 tygodnie ze zwykłą terapią. Nastąpił znaczny spadek całkowitego wyniku skali stosowanej do obserwacji pacjentów z ChP oraz zmniejszenie objawów psychotycznych, co sugeruje terapeutyczne korzyści CBD u pacjentów z ChP.

Stwardnienie zanikowe boczne, stwardnienie rozsiane i marihuana lecznicza

Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) jest chorobą neurodegeneracyjną, w której neurony ruchowe mózgu i rdzenia kręgowego ulegają selektywnej degeneracji, co prowadzi do zaniku i atrofii mięśni oraz dalszego paraliżu i śmierci. Obecność cytokin i komórek odpornościowych, w tym limfocytów T, aktywowanego mikrogleju i astrocytów w zdegenerowanych neuronach ruchowych pacjentów z ALS i modelach mysich stała się biomarkerem progresji choroby. Stwierdzono, że ALS rozwija się z jednakową częstotliwością w głównych krajach zachodnich. Różne badania epidemiologiczne wskazują, że występuje u 4,1–8,4 osób na 100 000 osób. Badanie wykazało zaangażowanie receptorów CB (w szczególności CB2) w transgenicznym modelu zwierzęcym dla ASL, a skuteczność agonisty CB2 AM-1241 wykazała wzrost o 56% przedziału przeżycia, stwierdzając, że może spowolnić neurodegenerację ruchową, otwierając nową domenę terapeutyczną dla ASL. Stwardnienie rozsiane (MS) to przewlekła choroba autoimmunologiczna, w której układ odpornościowy atakuje aksonalne osłonki mielinowe neuronów. Stwardnienie rozsiane dotyka 2,2 miliona osób na całym świecie, według stanu na rok 2016. Częstość jego występowania znacznie wzrosła od 1990 r., chociaż nie jest powszechną, ale potencjalnie poważną przyczyną niepełnosprawności neurologicznej. Urazy mogą wystąpić w dowolnym miejscu mózgu lub rdzenia kręgowego, więc objawy są zwykle zróżnicowane. Po uszkodzeniu aksonów następuje stan zapalny i neurodegeneracja. Obecnie w leczeniu SM stosuje się leki skierowane na układ odpornościowy, ale ich działanie jest umiarkowane i niezadowalające. THC, Δ8 -THC (stabilny, mniej psychoaktywny analog THC) i deksanabinol wykazały korzystne działanie poprzez zmniejszenie nasilenia i częstości występowania deficytów neurologicznych u szczurów z eksperymentalnym autoimmunologicznym zapaleniem mózgu i rdzenia. Wieloośrodkowe badanie kliniczne z udziałem 660 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym sprawdziło skuteczność ekstraktów z konopi i ich syntetycznych produktów pod kątem ich efektów terapeutycznych. Piętnaście tygodni leczenia doprowadziło do mieszanych wyników, w których niektóre grupy leczenia wykazały poprawę w zakresie bólu, spastyczności, mobilności i jakości snu, podczas gdy w innych nie stwierdzono żadnych korzyści. Wyniki te sugerują terapeutyczne spektrum marihuany w leczeniu SM i można przeprowadzić dalsze badania na dużą skalę, aby potwierdzić ich działanie.

 

Padaczka i Cannabis

Wymioty to złożone zjawisko, które dotyczy zarówno ośrodkowego, jak i obwodowego układu nerwowego. Wiele czynników wywołuje wymioty, ale wymioty wywołane chemioterapią zawsze stanowią główny problem dla pracowników służby zdrowia. Jednak centralna rola ośrodkowego układu nerwowego jest głębsza i obejmuje zespół nerwu błędnego grzbietu (DVC), który obejmuje obszar postremy, neuron ruchowy nerwu błędnego i jądro tractus solitarius. Strefa wyzwalania chemoreceptorów obecna w obszarze postrema pozwala substancjom chemotaktycznym i innym promującym wymioty przenikać przez BBB i stymulować różne odcinki DVC. DVC zawiera różne receptory, takie jak D1, D2, 5-HT3, NK1, CB1 i CB2, a receptory te są znacząco zaangażowane w wywoływanie wymiotów. Nie tylko OUN, ale także OUN odgrywa ważną rolę w etiologii wymiotów. Jelitowy układ nerwowy i nerwy błędne wraz ze splotami mięśniówki i mniejszymi regulują ruch perystaltyczny błony śluzowej jelita. Nieprawidłowy skurcz bezpośrednio promuje etiologię wymiotów za pośrednictwem receptora M, receptora D i receptora GABA. W wielu badaniach przedklinicznych i klinicznych stwierdzono, że THC i CBD wywierają działanie przeciwwymiotne poprzez hamowanie różnych neuroprzekaźników z wyżej wymienionych receptorów. Badania wykazały, że CBD stymuluje receptor CB1 i 5HT oraz hamuje receptory dopaminergiczne, a także aktywność Ach. Przegląd systemu obejmujący 30 badań wykazał lepsze działanie przeciwwymiotne CBD w porównaniu z metoklopramidem, chlorpromazyną, haloperidolem i domperidonem. Podobnie w innym badaniu zrekrutowano >600 pacjentów z nowotworami złośliwymi, a podawanie CBD/THC skutecznie minimalizowało epizod wymiotny, gdy był stosowany jako terapia adiuwantowa. W skrócie, CBD/THC jest silną cząsteczką przeciwwymiotną i może być w przyszłości terapeutyczną jako terapia pierwszego rzutu w wymiotach wywołanych chemioterapią.

Wymioty i marihuana

Padaczka to przewlekła niezakaźna choroba mózgu, która dotyka ludzi w każdym wieku. Cierpi na to prawie 50 milionów ludzi na całym świecie. Według WHO szacowany odsetek osób cierpiących na padaczkę na świecie wynosi 29-30 na 100 000. Międzynarodowa Liga Przeciw Padaczce charakteryzuje epilepsję jako chorobę mózgu, której zakończenie wymaga (a) około 2 niesprowokowanych napadów występujących w odstępie >24 godzin, (b) jednego nieprowokowanego napadu i prawdopodobieństwa dalszych napadów przynajmniej 60% , dzieje się w ciągu następnych 10 lat, lub (c) rozpoznanie zaburzenia padaczki . Chociaż entuzjazm dla „medycznej marihuany” i jej składników do leczenia napadów utrzymywał się w miarę upływu lat, dopiero w ostatniej dekadzie eksplodowały badania przedkliniczne i kliniczne nad potencjalnym zastosowaniem konopi indyjskich w leczeniu padaczki. Opis przypadku z 1975 roku ukazujący 24-letniego mężczyznę przyjmującego terapeutyczne dawki fenobarbitalu i difenylohydantoiny, palił marihuanę jako dodatkową terapię. Badanie II fazy z udziałem 15 pacjentów cierpiących na wtórnie uogólnioną padaczkę zostało podzielone losowo na 2 grupy. Jedna grupa otrzymywała 200–300 mg CBD dziennie, podczas gdy inne otrzymywały placebo. Badanie trwało prawie 4 miesiące. Czterech z 8 pacjentów z grupy leczonej nie wykazało żadnych objawów drgawek w tym okresie, podczas gdy 3 innych pacjentów wykazało pewną poprawę, podczas gdy tylko jeden z nich pozostał nieskuteczny. Wskazuje to na potencjalne zastosowanie CBD w leczeniu padaczki. 12-tygodniowe otwarte badanie interwencyjne obejmujące około 162 pacjentów w celu analizy skuteczności CBD w leczeniu padaczki opornej na leczenie. Wyniki badań wskazują, że leczenie zmniejsza epizody padaczki przy odpowiednim profilu bezpieczeństwa zarówno u dzieci, jak i dorosłych. Retrospektywne badanie kohortowe z udziałem 74 pacjentów z nieuleczalną padaczką oporną na >7 leków przeciwpadaczkowych. Jako leczenie podano preparat oleju konopnego CBD:THC (20:1). Zaobserwowano istotny wpływ terapeutyczny na obciążenie napadowe. Około 89% dzieci ma zmniejszoną częstotliwość napadów. Oprócz tego obserwuje się również poprawę zachowania pacjenta. Jako działania niepożądane zaobserwowano senność, zmęczenie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i drażliwość. Osiemnastu pacjentów cierpiących na zespół stwardnienia guzowatego, zaburzenie genetyczne, które często objawia się napadami padaczkowymi, było leczonych CBD w dawce 5-50 mg/kg/dzień przez okres 3 miesięcy. Początkowo mediana tygodniowej częstości napadów wynosiła 22,0. Pod koniec 3 miesięcy spadł do 13,3. Te odkrycia sugerują, że CBD może być skuteczne i dobrze tolerowane w przypadku złożonych napadów stwardnienia guzowatego, ale konieczne są dalsze badania. W dużym prospektywnym, otwartym badaniu z udziałem 72 dzieci i 60 dorosłych z padaczką oporną na leczenie leczono CBD do 50 mg/kg/dobę przez 48 tygodni. W wyniku badania zaobserwowano znaczną poprawę napadów w 12. tygodniu, która utrzymywała się przez kolejne tygodnie. Przeprowadzono obserwacyjne badanie podłużne w celu oceny skuteczności oleju z konopi indyjskich z CBD:THC 20:1 u 57 pacjentów z młodszej strony (1-20 lat) przez 3 miesiące. Około 56% pacjentów ma zmniejszenie częstości napadów o >50%. Niemniej jednak istnieje coraz więcej dowodów na przeciwpadaczkowe działanie konopi i zgodnie z nim zaproponowano mechanizm molekularny. Biorąc pod uwagę przedkliniczne odkrycie CBD, doniesiono, że CBD wywiera znaczącą neuroprotekcję w padaczce lekoopornej. Stwierdzono, że CBD zmniejsza pobudliwość neuronów. Zaproponowany mechanizm molekularny przeciwpadaczkowego działania CBD obejmuje aktywację kanału TRPV2, blokadę kanału Kv2.1, aktywację adenozyny i receptora PPAR-γ. Ponadto stwierdzono, że CBD antagonizuje aktywność receptora NMDA poprzez interakcję z podjednostką sigma 1, jeśli receptora NMDA. Oprócz bezpośredniego wpływu na etiologię napadów, CBD zmniejsza również napływ wapnia i produkcję reaktywnych form tlenu; obniża aktywność TNF-alfa, IL-6, IL-1beta, cox-2 i HMBG-1; a tym samym działa jako silny przeciwutleniacz i cząsteczka przeciwzapalna. W związku z tym wiele dowodów eksperymentalnych potwierdza, że ​​nowy molekularny mechanizm działania CBD może być przyszłym lekiem w napadach padaczkowych.

Rak i konopie

Szacuje się, że w 2018 roku rak pochłonął prawie 9,6 miliona istnień ludzkich na całym świecie. To sprawia, że ​​jest to druga najczęstsza przyczyna śmierci. Jeden na 6 zgonów jest spowodowany rakiem. Leczenie raka zwykle obejmujące chemioterapię raka zwykle wiąże się z działaniami niepożądanymi: nudnościami, wymiotami, bólem, słabym apetytem, ​​utratą masy ciała i różnymi innymi skutkami ubocznymi. Stwierdzono, że podawanie konopi drogą wziewną lub doustną w postaci oleju lub stałej dawki jest pomocne w łagodzeniu tych niepożądanych skutków. Skuteczność medycznej marihuany w leczeniu skutków ubocznych związanych z rakiem była badana w wielu badaniach. Badanie z 1975 roku w szpitalu University of Iowa, w którym 10 pacjentom z rakiem podano różne dawki THC. Ta wstępna próba THC na ograniczonej liczbie pacjentów ujawniła przeciwbólowe działanie leku. Badanie z dużą liczbą pacjentów 2970 respondentów, z których 1248 było obserwowanych przez 6 miesięcy wykazało znaczne zmniejszenie bólu po 6 miesiącach. Początkowo w skali bólu (skala VAS) ponad 50% pacjentów miało nasilenie bólu 8–10, podczas gdy po 6 miesiącach leczenia <5% pacjentów miało tak wysoki poziom bólu.  Dwutygodniowe, wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane placebo badanie w grupach równoległych zostało przeprowadzone na grupie 177 pacjentów z bólem 4 lub wyższym w skali numerycznej 0-10 leczonych THC: ekstraktem CBD , THC i placebo. Dwukrotnie więcej pacjentów wykazało zmniejszenie bólu o >30% w stosunku do wyjściowego wyniku w Numerycznej Skali Oceny w porównaniu z placebo. W Vincent T Lombardi Cancer Research Center w 1988 roku 36 pacjentów poddawanych chemioterapii zbadano pod kątem skuteczności THC w zmniejszaniu nudności i wymiotów w porównaniu z prochlorperazyną. THC wykazał wyraźne zmniejszenie wymiotów i nudności u około 64% pacjentów (23), podczas gdy prochlorperazyna była w stanie wykazać działanie przeciwwymiotne tylko u 1 pacjenta, 8-THC to kannabinoid, który ma niższą aktywność psychotyczną niż konwencjonalny 9-THC; 8-THC podawano jako adiuwant dzieciom w wieku 3–13 lat poddawanym chemioterapii przez 8 miesięcy i stwierdzono, że całkowicie zapobiegano wymiotom przy nieznacznych skutkach ubocznych.

Do tej pory omawialiśmy stosowanie konopi i ich ekstraktu jako adiuwanta w chemioterapii raka, ale różne badania przedkliniczne wykazały, że rak ma również właściwości przeciwnowotworowe. Stwierdzono, że kannabinoidy działają poprzez modulowanie ścieżek sygnałowych, co w komórkach nowotworowych jest ważne dla proliferacji i przeżycia komórek. Kiedy CBD zostało dodane do pożywki wzrostowej w celu wzrostu linii ludzkich komórek glejaka U87 i U373, drastycznie zmniejszyło mechanizm utleniania mitochondriów i żywotność komórek glejaka w sposób zależny od stężenia. W innym badaniu CBD znacznie zmniejszyło żywotność komórek, a ponadto stwierdziło, że aktywacja receptorów kannabinoidowych prowadziła do apoptozy komórek raka prostaty, gdy przeprowadzono na liniach komórkowych AR-dodatnich (LNCaP i 22RVI) i AR-ujemnych (DU-145 i PC-3); żywotność komórek i proliferację komórek sprawdzono przy użyciu różnych technik obejmujących FACS, test MTT, fragmentację DNA itp.. THC podawane z temozolomidem (TMZ), standardowym środkiem przeciwnowotworowym w przypadku glejaka wielopostaciowego, zapobiegało nasileniu autofagii i genetycznemu hamowaniu śmierci komórek indukowanej THC + TMZ. Dalsze submaksymalne dawki CBD i THC znacznie zmniejszyły wzrost heteroprzeszczepów glejaka. TMZ + submaksymalne dawki CBD i THC wywoływały efekty przeciwnowotworowe w guzach wrażliwych na TMZ i opornych na TMZ, co oznacza terapeutyczne działanie kannabinoidów. Próbki guzów od zwierząt leczonych THC sugerowały, że THC ma działanie antyproliferacyjne i antyangiogenne; badanie to sugerowało również, że może działać poprzez hamowanie fosforylacji ERK1/2, JNK1/2 i AKT indukowanej przez śródbłonkowy czynnik wzrostu. Badanie na myszach MMTV-neu wykazało aktywność przeciwnowotworową THC i JWN-133, selektywnego agonisty CB2; zmniejszyło wzrost i liczbę guzów piersi. Dane histologiczne ujawniły, że indukuje apoptozę komórek rakowych, hamuje ich proliferację i upośledza angiogenezę guza; oznacza to, że może być stosowany z konwencjonalnymi lekami do leczenia raka piersi ErbB-2-dodatniego. Inne badanie wykazało wpływ agonisty receptora CB2 JWN-015 i THC na linie komórkowe raka wątrobowokomórkowego (HCC) HepG2 i HuH-7. Indukowana przez kannabinoidy aktywacja AMPK i autofagia doprowadziły do ​​zmniejszenia wzrostu podskórnych heteroprzeszczepów raka wątrobowokomórkowego. Wszystkie te dowody z przedklinicznych, klinicznych i opisów przypadków sugerują stosowanie kannabinoidów jako środka przeciwbólowego w celu złagodzenia skutków ubocznych chemioterapii oraz że kannabinoidy mają właściwości przeciwnowotworowe. Wszystkie te dane i ustalenia mogą być dalej badane i wykorzystywane do lepszego leczenia raka. Szczegółowy mechanizm działania konopi jako silnego leku przeciwnowotworowego, a badania kliniczne i przedkliniczne do łagodzenia objawów chemioterapii raka i jako nowy środek przeciwnowotworowy, odpowiednio.

Przewlekły ból i marihuana medyczna

Ból jest definiowany jako nieprzyjemne doznanie czuciowe i emocjonalne, które jest związane z faktycznym potencjalnym uszkodzeniem tkanki, a ból jest zawsze subiektywny. Ból można dalej podzielić na ostry i przewlekły. Ostry ból jest odczuciem szkodliwego bodźca i jest tymczasowy. Podczas gdy ból przewlekły utrzymuje się, sygnały bólowe stymulują układ nerwowy przez kilka dni, tygodni, a nawet lat. Przewlekły ból jest zwykle spowodowany jakimkolwiek uszkodzeniem neurologicznym, infekcją, wynikiem jakiegokolwiek trwającego leczenia, takiego jak rak, lub może z powodu jakiejkolwiek innej choroby, takiej jak HIV. Badanie wykazało, że ponad 1,5 miliarda ludzi na świecie cierpi na ból przewlekły, a około 3–4,5% na ból neuropatyczny. Stosowanie marihuany jako środka przeciwbólowego datuje się na 2900 rpne w Chinach, gdzie była wskazana na bóle reumatyczne, a jego miksturę z winem stosowano jako znieczulenie podczas operacji.  Badanie fazy 1a wykazało zmniejszenie bólu neuropatycznego o 45% w ciągu 20 minut inhalacji konopi indyjskich, a ból osiągnął poziom wyjściowy w 90 minut. Jedynym odnotowanym działaniem niepożądanym było tolerowane zawroty głowy, które trwały 15–20 minut.  Badanie kliniczne wykazało znaczny wzrost progów bólu przy zmniejszonym natężeniu bólu i zmniejszeniu odynofagii, gdy dronabinol jest porównywany z placebo. Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, krzyżowe badanie projektowe, w którym zastosowano 3 różne moce wziewnych konopi indyjskich (placebo, 2,9% i delta-9-THC, 6,7%) wykazało znaczny spadek intensywności bólu. W badaniu z udziałem 338 pacjentów z różnym przewlekłym bólem podawano 19% konopi flos przez 12 miesięcy i stwierdzono, że ból był znacznie zmniejszony w stosunku do wartości wyjściowej do końca 12 miesiąca ze spadkiem lęku i depresji. Stwierdzono, że nowy kannabinoid selektywny wobec CB2, COR167, hamuje zależną od dawki proliferację komórek jednojądrzastych krwi i linii komórek T reagujących z zasadowym białkiem mieliny u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego. Stwierdzono zatem, że ten nowy lek ma silne działanie immunomodulujące i potwierdza, że ​​wiązania CB2 mają znaczenie terapeutyczne w zapaleniu układu nerwowego. Zespół badawczy Kongresu Europejskiej Akademii Neurologii w Amsterdamie zbadał zastosowanie konopi w profilaktyce migreny. W badaniu wyselekcjonowano 48 pacjentów z przewlekłym bólem migrenowym, nie zaobserwowano efektu terapeutycznego do dawki 100 mg, a przy dawce 200 mg nastąpiło zmniejszenie ostrego bólu o 55%. W dużej analizie wieloregionalnej stwierdzono, że stosowanie konopi indyjskich w ostrym zawale mięśnia sercowego (AMI) wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka śmiertelności wewnątrzszpitalnej, umieszczeniem IABP oraz wstrząsem i zwiększeniem wentylacji mechanicznej po AMI. Przeprowadzono badanie dotyczące dostarczania ekstraktu z konopi drogą policzkową, w którym 49 pacjentów przyjmowało pastylki Troika. Zmniejszenie bólu rozpoczęto w ciągu 5-40 min. Zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zły smak, zawroty głowy/niestabilność i podrażnienie gardła/suchość w ustach, a żaden z nich nie został określony jako powodujący poważny stan chorobowy i mający ograniczony wpływ na codzienne funkcjonowanie. Badanie wykazało, że legalizacja marihuany medycznej była związana z redukcją przepisywania i dawkowania opioidów według schematu III w Stanach Zjednoczonych. Przeprowadzono retrospektywne, lustrzane badanie dotyczące stosowania marihuany w leczeniu przewlekłego bólu. Po 3 miesiącach leczenia marihuana medyczna poprawiła życie, zmniejszyła używanie opioidów i ból oraz zaoszczędziła pieniądze. Szerokie dane statystyczne wykazały, że większość zastosowań marihuany medycznej dotyczyła bólu przewlekłego, z czego około 88% pacjentów było leczonych na ból głowy i ból z powodu migreny. Przewlekły ból jest również jednym z powikłań przeszczepów narządów. Przeprowadzono badanie na 7 pacjentach (58-75 lat) po przeszczepie nerki w Urugwaju. Badanie miało na celu sprawdzenie działania przeciwbólowego CBD u pacjentów po przeszczepie nerki. Dawkę 50–150 mg podawano dwa razy dziennie przez 3 tygodnie. Stwierdzono, że CBD jest dobrze tolerowany, bez poważnych skutków ubocznych, dzięki czemu nie wymagał przerwania terapii. Ale wymagana jest dłuższa obserwacja i większa liczba pacjentów. Przeprowadzono podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie jednoczesnego podawania konopi indyjskich i opioidowego środka przeciwbólowego (oksykodonu), aby sprawdzić wpływ aktywnej marihuany na działanie antynocyceptywne opioidu i ocenić interakcje konopi indyjskich z opioidem. Niskie dawki marihuany i opioidu (2,5 mg), podawane samodzielnie, nie były skuteczne w zmniejszaniu bólu, ale podawane razem, reakcje bólowe na CPT były znacznie zmniejszone. Wyniki te odpowiadają synergistycznym efektom konopi i opioidów i mogą być również wykorzystane do zmniejszenia spożycia opioidowych leków przeciwbólowych u pacjentów z przewlekłym bólem. Około 26 pacjentów z fibromialgią, przewlekłym bólem, było leczonych medyczną marihuaną przez około 11 miesięcy. Około 50% pacjentów wykazywało dobrą tolerancję na medyczną marihuanę i zaprzestało przyjmowania innych leków przeciwbólowych.

Biorąc pod uwagę powyższe zebrane dane i badania nad wykorzystaniem i cudami medycznej marihuany w różnych schorzeniach, równie konieczne staje się przyjrzenie się, dlaczego ten lek stał się nielegalny w pierwszej kolejności i jakie są możliwe i niepożądane skutki uboczne, które on stwarza. Stwierdzono, że główne niekorzystne skutki używania konopi indyjskich dotyczą układu nerwowego i zdrowia psychicznego, układu oddechowego i układu sercowo-naczyniowego. Zauważono, że istnieje zwiększone ryzyko zaburzeń psychicznych w populacji wrażliwej i naiwnych użytkowników po zażyciu konopi, z lękiem i atakiem paniki u naiwnych użytkowników. Przedłużone używanie konopi wiązało się również ze zmianami behawioralnymi, takimi jak mania, depresja i zaburzenia nastroju. Uzależnienie i uzależnienie od konopi to kolejne poważne wyzwanie. Długotrwałe używanie konopi było również związane ze zmianami poznawczymi w sposób zależny od dawki, które również prowadziły do ​​wypadków drogowych. Prowadzi to również do długotrwałych zmian funkcjonalnych i strukturalnych mózgu.

Ponieważ najczęstszym sposobem podawania marihuany jest palenie, prowadzi to do działań niepożądanych związanych z paleniem, w tym chorób dróg oddechowych i raka płuc. Samo palenie ma również wpływ na układ sercowo-naczyniowy, taki jak miażdżyca. Kilka raportów opisuje związek korelacji między używaniem konopi indyjskich a AMI, kardiomiopatią i nagłą śmiercią sercową. Żaden lek nie jest bezpieczny, podobnie jak konopie indyjskie, ale to nie znaczy, że powinniśmy lekceważyć jego zalety. Więcej badań przyniesie owocne wyniki.

Względy etyczne a konieczność medyczna

W środowisku medycznym zawsze pojawiała się debata na temat rosnącego wykorzystania medycyny alternatywnej, którą można również określić jako niekonwencjonalne i alternatywne leczenie. Większość populacji korzysta z jakiegoś alternatywnego leczenia, co odzwierciedla zmianę potrzeb i wartości dzisiejszych leków. Jedną z takich alternatywnych terapii jest stosowanie medycznej marihuany zarówno jako leczenia, jak i jako pomocy dla pacjentów, aby wytrzymać skutki przyjętych terapii, które mogą wyleczyć lub pomóc pacjentowi w tym stanie. Według sondażu z 2005 roku, wśród Amerykanów, którzy cierpieli z powodu bólu, 20% oceniło go jako ciężki, a wśród całej populacji z bólem około 6% (12 milionów) paliło konopie indyjskie jako lekarstwo. Głównym problemem związanym z używaniem konopi indyjskich jest ich zaklasyfikowanie przez rząd federalny jako narkotyków do wykazu I zgodnie z ustawą Uniform Controlled Substance Act z 1970 roku. DEA odrzuciła próby ponownego przypisania konopi indyjskich do harmonogramu II, mówiąc, że „nie ma dowodów naukowych wykazujących, że konopie indyjskie są lepsze niż inne zatwierdzone leki w jakimkolwiek konkretnym stanie zdrowia”. Ponadto DEA odmówiła zmiany harmonogramu konopi, ponieważ nie ma żadnych oficjalnych ustaleń FDA dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. FDA potrzebuje kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych w celu zmiany harmonogramu. Uważa się, że marihuana medyczna ma ogromny potencjał terapeutyczny, ale brakuje jej mocnych danych klinicznych. Duże badania kliniczne są bardzo drogie i czasochłonne, wspierane przez duże firmy farmaceutyczne. Medyczna marihuana nie jest objęta żadną ochroną patentową, więc firmy farmaceutyczne mniej zachęcają do bardzo potrzebnych badań klinicznych. Ponadto brak danych klinicznych zmusza lekarza do przepisywania innych leków, które są drogie i mniej skuteczne. Formy konopi, które zostały zatwierdzone do użytku medycznego, to: doustny syntetyczny THC o nazwie „dronabinol” (Marinol), zatwierdzony przez FDA w 1985 r., jest lekiem na receptę według harmonogramu II, stosowanym w chemioterapii przeciwnowotworowej związanej z nudnościami i wymiotami; doustny spray do błony śluzowej „Sativex”, który zawiera THC i CBD w stosunku 1:1, został zatwierdzony w Wielkiej Brytanii, Kanadzie i kilku innych krajach. Zamiast 2 zatwierdzonych produktów z konopi, o których mowa powyżej, najpopularniejszym sposobem podawania marihuany medycznej jest palenie suszonej rośliny konopi, która składa się z THC i CBD w różnym stężeniu z innymi kannabinoidami. Obawy związane z przepisanymi zatwierdzonymi produktami z konopi polegają na tym, że są one bardzo drogie, a czasami tabletki są trudne do spożycia przez pacjentów cierpiących na nudności. Uważa się, że wędzona marihuana jest bardziej skuteczna, ponieważ jest natychmiast wchłaniana i skutecznie i szybko dociera do mózgu. Ponadto uznano, że wędzona marihuana jest tania. Ale ponieważ suszone pąki i liście są palone, rzeczywiste stężenie aktywnego składnika jest trudne do określenia; w ten sposób staje się wadą. Niektóre badania wykazały również potencjał toksycznych związków w dymie z konopi indyjskich. Dalszej marihuanie mogą również towarzyszyć pewne mikroorganizmy i grzyby, które mogą prowadzić do infekcji płuc, a stosowanie insektycydów i pestycydów utrudnia stosowanie konopi. W 2017 roku FDA zatwierdziła czysty preparat CBD, Epidiolex, dla 2 rzadkich i ciężkich postaci padaczki. Co więcej, DEA przełożyła również Epidiolex, będący ekstraktem z konopi, do harmonogramu V. Istnieją wystarczające dane, które rozważamy w tym przeglądzie, a także wiele innych, aby ponownie rozważyć planowanie konopi indyjskich, aby mogły być przepisywane przez lekarzy tam, gdzie konwencjonalne terapie nie mają zastosowania.

Wnioski i perspektywa na przyszłość

W badaniu tym przeanalizowano i dokonano przeglądu historycznych, botanicznych, chemicznych, etnofarmakologicznych i prawnych aspektów C. sativa od pierwszego zastosowania przez człowieka do obecnych zastosowań medycznych z analizą jego licznych zastosowań terapeutycznych w różnych stanach chorobowych we współczesnym kontekście naukowym. Istnieje mnóstwo wsparcia dla jego kilku zastosowań leczniczych, a także możliwych korzyści w różnych stanach chorobowych. Wciąż potrzebne są szeroko zakrojone badania farmakologiczne, aby lepiej zrozumieć znaczenie kliniczne i zastosowania aktywnych kannabinoidów w leczeniu i profilaktyce chorób przewlekłych. Ponadto konopie indyjskie mogą być standaryzowane chemicznie i mogą być używane na receptę. Ponieważ większość Stanów Zjednoczonych legalizuje obecnie marihuanę medyczną i/lub ograniczone stosowanie wyłącznie CBD, lekarze muszą być edukowani w zakresie historii i prawidłowego klinicznego stosowania konopi indyjskich, dzięki czemu pacjenci mogą coraz więcej wiedzieć o możliwym leczeniu za pomocą konopi. W przeszłości okazało się, że marihuana medyczna ma skuteczność kliniczną, a obecnie dane pokazują jej działanie terapeutyczne. Szeroko zakrojone badania w dziedzinie konopi mogą być bardzo owocne dla świata medycyny.

 

Umów wizytę i wypróbuj nowe możliwości:

Centrum Medyczne Fitokan

https://fitokan.pl/klinika-przychodnia/umow-wizyte/

(kwalifikacja jest darmowa!)